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信迪利单抗注射液

2023-10-28 14:8:2 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

 

【通用名称】 信迪利单抗注射液

【商品名称】 达伯舒

【英文名称】 Sintilimab Injection

【汉语拼音】 Xin Di Li Dan Kang Zhu She Ye

成份:

活性成份:信迪利单抗(重组全人源抗程序性死亡受体1单克隆抗体)

本品中的辅料组成如下:甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠(二水)、氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸橼酸(一水)、注射用水。

所属类别:

化药及生物制品 >> 治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)的药物

适应症:

经典型霍奇金淋巴瘤本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

非小细胞肺癌非鳞状非小细胞肺癌本品联合培美曲塞和铂类化疗,用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

本品联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂,用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

鳞状非小细胞肺癌本品联合吉西他滨和铂类化疗,用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

肝细胞癌本品联合贝伐珠单抗,用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。

食管鳞癌

本品联合紫杉醇和顺铂或氟尿嘧啶和顺铂用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的一线治疗

胃及胃食管交界处腺癌

本品联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗。

规格:

100mg(10ml)/瓶。

用法用量:

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

推荐剂量

经典型霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌:本品采用静脉输注的方式给药,静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给药1次,直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

食管鳞癌、胃及胃食管交界处腺癌:本品采用静脉输注的方式给药,对于体重<60kg的患者,静脉输注的推荐剂量为3mg/kg,每3周给药1次,直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。对于体重≥60kg的患者,静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给药1次,直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

信迪利单抗联合化疗给药时,应首先给予信迪利单抗。另参见化疗药物的处方信息。

信迪利单抗联合贝伐珠单抗给药时,应首先给予信迪利单抗,间隔至少5分钟,建议当天给予贝伐珠单抗。另参见贝伐珠单抗的处方信息。

信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗给药时,应首先给予信迪利单抗,间隔至少5分钟,继之以静脉注射贝伐珠单抗,之后给予培美曲塞和顺铂。另参见贝伐珠单抗、化疗药物的处方信息。

有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的影像学初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展,可考虑采用实体瘤免疫治疗评价标准如iRECIST进行评估。

根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南,请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南,请参见【注意事项】。

表1.推荐的信迪利单抗治疗调整方案

特殊人群

肝功能不全

基于群体药代动力学分析,轻度或中度肝功能不全患者无需进行剂量调整。目前本品尚无针对重度肝功能不全患者的独立研究数据。重度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。

肾功能不全

基于群体药代动力学分析,轻度或中度肾功能不全患者无需进行剂量调整。目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的独立研究数据。重度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品,如需使用,无需进行剂量调整。

儿童人群

尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。

老年人群

本品目前在老年(>65岁)与年轻患者(≤65岁)中的安全性未显示显著差异。建议在医生的指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。

给药方法

本品静脉输注时间应在30~60分钟内。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。

给药前药品的稀释指导如下:

溶液制备和输液

●请勿摇晃药瓶。

●使用前将药瓶恢复至室温(25℃或以下)。

●药瓶从冰箱取出后,稀释前可在室温下(25℃或以下)最长放置24小时。

●给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄明至微乳光、无色至淡黄色液体,无异物。如观察到可见颗粒,应丢弃药瓶。

●先将稀释用100ml氯化钠注射液(0.9%)抽出20ml并弃去,再抽取2瓶本品注射液(200mg),一次性转移到上述氯化钠注射液的静脉输液袋中。将稀释液轻轻翻转混匀。

●从微生物学的角度,本品一经稀释必须立即使用,不得冷冻。本品稳定性研究表明,2~8℃避光可保存24小时,该24小时包括20~25℃室内光照下最多保存6小时(6小时包括给药时间)。冷藏后,药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2μm~5μm)。输液时间在30~60分钟内。

●请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。

●本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

不良反应:

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与信迪利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和不同条件下进行的,不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较,也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

信迪利单抗的安全性总结数据来自于12项临床研究。肿瘤类型包括:非小细胞肺癌(N=1029)、食管癌(N=434)、肝癌(N=423)、胃癌(N=350)、经典型霍奇金淋巴瘤(N=96)、神经内分泌肿瘤(N=38)、NK/T细胞淋巴瘤(N=28)、其他恶性肿瘤(N=63)。

上述研究中,接受至少一次信迪利单抗治疗的共有2461例患者,其中568例接受了信迪利单抗单药治疗,1893例患者接受了信迪利单抗联合治疗。

下文以及表2所列的不良反应的发生率是指描述某种病症的一组相关事件,而不是单一事件的发生率。不良反应由申办方评估,不论研究者判定是否与研究药物相关。接受至少一次信迪利单抗治疗的2461例患者不良反应汇总如下:

在568例接受信迪利单抗单药治疗的患者中,不良反应发生率91.2%,发生率≥10%的不良反应包括:贫血(34.5%)、发热(26.8%)、甲状腺功能检查异常(20.6%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(19.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高(19.0%)、蛋白尿(17.4%)、疲劳(16.5%)、呼吸道感染(15.1%)、甲状腺功能减退症(14.8%)、食欲下降(14.4%)、高血糖症(14.3%)、白细胞减少症(13.9%)、皮疹(12.5%)、血胆红素升高(12.1%)、淋巴细胞计数降低(11.8%)、γ-谷氨酰转移酶升高(11.3%)、肺部感染(10.2%)、低钾血症(10.0%)。3级及以上不良反应发生率为30.3%,发生率≥1%的不良反应包括:肺部感染(6.9%)、贫血(5.1%)、脂肪酶升高(3.0%)、淋巴细胞计数降低(2.6%)、低钾血症(2.6%)、高血压(2.3%)、肺部炎症(1.9%)、呼吸道感染(1.9%)、食欲下降(1.8%)、γ-谷氨酰转移酶升高(1.8%)、血小板减少症(1.4%)、丙氨酸氨基转移酶升高(1.4%)、中性粒细胞减少症(1.2%)、白细胞减少症(1.2%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(1.2%)、淀粉酶升高(1.1%)、肝功能异常(1.1%)。

在1893例接受信迪利单抗联合治疗的患者中,不良反应发生率为98.0%,发生率≥10%的不良反应包括:贫血(61.9%)、白细胞减少症(55.2%)、中性粒细胞减少症(54.6%)、血小板减少症(44.4%)、恶心(36.6%)、食欲下降(35.8%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(32.6%)、疲劳(32.1%)、丙氨酸氨基转移酶升高(27.3%)、蛋白尿(22.2%)、发热(18.8%)、低钾血症(16.9%)、高血压(16.4%)、腹泻(15.8%)、甲状腺功能检查异常(15.4%)、皮疹(14.9%)、甲状腺功能减退症(14.7%)、血胆红素升高(14.5%)、γ-谷氨酰转移酶升高(12.6%)、淋巴细胞计数降低(11.2%)、高血糖症(10.6%)。3级及以上不良反应发生率为57.1%,发生率≥1%的不良反应包括:中性粒细胞减少症(23.3%)、血小板减少症(14.7%)、贫血(13.8%)、白细胞减少症(12.6%)、高血压(7.3%)、低钾血症(4.1%)、肺部感染(3.6%)、淋巴细胞计数降低(3.2%)、γ-谷氨酰转移酶升高(2.4%)、疲劳(2.4%)、血胆红素升高(2.1%)、恶心(2.0%)、肝功能异常(2.0%)、腹泻(1.5%)、蛋白尿(1.5%)、淀粉酶升高(1.4%)、皮疹(1.2%)、食欲下降(1.0%)、肺部炎症(1.0%)。

不良反应汇总表

表2列出了信迪利单抗在临床研究中以单药治疗或联合治疗中观察到的或上市后使用报告的不良反应,并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下:十分常见(≥1/10),常见(≥1/l00至<1/10),偶见(≥1/1,000至<1/100),罕见(≥1/10,000至<1/1,000),十分罕见(<1/10,000)以及未知(无法从已获得的数据估算发生频率)。在每个发生频率分组内,不良反应按发生率从高到低依次排列。

表2.接受信迪利单抗治疗的患者的不良反应*

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特定不良反应描述

本品的特定不良反应来自于至少接受一次信迪利单抗治疗的2461例受试者的安全性信息。其中568例接受信迪利单抗单药治疗,1893例接受信迪利单抗联合治疗。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见【注意事项】。

免疫相关性肺炎

在接受本品治疗的患者中,共有109例(4.4%)发生免疫相关性肺炎,1级2例(0.1%),2级58例(2.4%),3级33例(1.3%),4级4例(0.2%),5级12例(0.5%)。

至免疫相关性肺炎首次发生的中位时间为143天(范围:2~734天),中位持续时间为70天(范围:2~504天)。43例(1.7%)患者需要永久停止本品治疗,73例(3.0%)患者暂停本品治疗。109例中有97例(89.0%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量),中位起始剂量为75.0mg/天(范围:1.3~650.0mg/天),中位给药持续时间为39天(范围:1~834天)。109例中有75例(68.8%)患者免疫相关性肺炎缓解,至缓解中位时间为37天(范围:1~251天),25例(22.9%)患者痊愈。

免疫相关性腹泻和结肠炎

在接受本品治疗的患者中,发生15例(0.6%)发生免疫相关性腹泻和结肠炎,2级4例(0.2%),3级11例(0.4%),未发生5级病例。

至免疫相关性腹泻和结肠炎首次发生的中位时间为112天(范围:6~347天),中位持续时间为76天(范围:6~308天)。4例(0.2%)患者需要永久停止本品治疗,12例(0.5%)患者暂停或延迟治疗。15例中有14例(93.3%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量),中位起始剂量为67.5mg/天(范围:30.0~150.0mg/天),中位给药持续时间为33天(范围:2~104天)。15例(100.0%)患者免疫相关性结肠炎均缓解,至缓解的中位时间为12天(范围:1~76天),10例(66.7%)患者痊愈。

免疫相关性肝炎

在接受本品治疗的患者中,共有30例(1.2%)发生免疫相关性肝炎,1级1例(<0.1%),2级4例(0.2%),3级15例(0.6%),4级8例(0.3%),5级2例(0.1%)。

至免疫相关性肝炎首次发生的中位时间为49天(范围:13~378 天),中位持续时间为72天(范围:10~203 天)。16例(0.7%)患者需要永久停止本品治疗,16例(0.7%)暂停本品治疗。30例中有22例(73.3%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量),中位起始剂量为80.0mg/天(范围:30.0~50000.0mg/天),中位给药持续时间为40天(范围:5~280天)。30例中有24例(80%)患者缓解,至缓解中位时间为19天(范围:12~125天),19例(63.3%)患者痊愈。

免疫相关性肾炎在接受本品治疗的患者中,共有11例(0.4%)患者发生免疫相关性肾炎,1级1例(<0.1%),2级3例(0.1%),3级7例(0.3%),未发生5级病例。至免疫相关性肾炎首次发生的中位时间为126天(范围:32~511天),中位持续时间为90天(范围:52~322天)。4例(0.2%)患者需要永久停止本品治疗,7例(0.3%)患者暂停或延迟本品治疗。11例中有8例(72.7%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),中位起始剂量为52.5mg/天(范围:20.0~100.0mg/天),中位给药持续时间为123天(范围:7~495天)。11例中有10例(90.9%)患者缓解,至缓解中位时间为49.5天(范围:4~111天),3例(27.3%)患者痊愈。

免疫相关性内分泌疾病在接受本品治疗的患者中,共有601例(24.4%)发生免疫相关性内分泌疾病,1级379例(15.4%),2级200例(8.1%),3级20例(0.8%),4级2例(0.1%),未发生5级病例。8例(0.3%)患者需永久停止本品治疗,56例(2.3%)暂停或延迟本品治疗。

甲状腺和甲状旁腺疾病在接受本品治疗的患者中,有577例(23.4%)发生甲状腺和甲状旁腺疾病,1级380例(15.4%),2级194例(7.9%),3级3例(0.1%)。3例(0.1%)患者需永久停止本品治疗,33例(1.3%)患者暂停或延迟本品治疗。

甲状腺功能减退

在接受本品治疗的患者中,共429例(17.4%)发生甲状腺功能减退,1级265例(10.8%),2级163例(6.6%),3级1例(<0.1%)。至甲状腺功能减退首次发生的中位时间为99天(范围:1~553天),中位持续时间为92天(范围:2~802天)。2例(0.1%)患者需要永久停止本品治疗。14例(0.6%)患者暂停或延迟本品治疗。429例中有181例(42.2%)患者使用甲状腺激素替代治疗,429例中250例(58.3%)患者缓解,至缓解中位时间为45.0天(范围:2~406天),230例(53.6%)患者痊愈。

甲状腺功能亢进

在接受本品治疗的患者中,共218例(8.9%)发生甲状腺功能亢进,1级182例(7.4%)、2级34例(1.4%)、3级2例(0.1%)。至甲状腺功能亢进首次发生的中位时间为63天(范围:18~734天),中位持续时间为45天(范围:1~454天)。1例(<0.1%)患者需要永久停止本品治疗,14例(0.6%)患者暂停或延迟本品治疗。218例中有31例(14.2%)患者使用抗甲状腺药物治疗,218例中186例(85.3%)患者缓解,至缓解中位时间为36.5天(范围:6~248天),184例(84.4%)患者痊愈。

甲状腺炎

在接受本品治疗的患者中,共26例(1.1%)发生甲状腺炎,1级15例(0.6%),2级11例(0.4%)。其中14例伴有甲状腺功能减退,4例伴有甲状腺功能亢进。未有患者需要永久停药,4例(0.2%)患者暂停或延迟本品治疗。至甲状腺炎首次发生的中位时间为63天(范围:20~650天),中位持续时间为185.5天(范围:7~727天)。26例中有1例(3.8%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量),起始剂量为25.0mg/天,给药持续时间为53天。26例中有10例(38.5%)患者缓解,至缓解中位时间为85天(范围:8~399天),8例(30.8%)患者痊愈。

其他甲状腺疾病

在接受本品治疗的患者中,共34例(1.4%)发生其他甲状腺疾病,1级为28例(1.1%),2级为6例(0.2%)。其中11例伴有甲状腺功能亢进,6例伴有甲状腺功能减退。以上患者至首次发生中位时间为78.5天(范围:20~358天),中位持续时间为100天(范围:20~507 天)。2例(0.1%)患者暂停本品治疗。34 例中有 14 例(41.2%)患者缓解,至缓解中位时间为44天(范围:20~501天),14例(41.2%)患者痊愈。

垂体炎在接受本品治疗的患者中,共13例(0.5%)发生垂体炎,其中1级3例(0.1%)、2级4例(0.2%),3级5例(0.2%)、4级1例(<0.1%)。至垂体炎首次发生的中位时间为197天(范围:2~427天),中位持续时间为112天(范围:57~626天)。2例(0.1%)患者需要永久停止本品治疗,9例(0.4%)患者暂停本品治疗,13例中有2例(15.4%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),起始剂量分别为5.0mg/天和97.5mg/天,给药持续时间分别为53天和262天。13例中有8例(61.5%)患者缓解,至缓解中位时间为21.5天(范围:4~237天),1例(7.7%)患者痊愈。

肾上腺功能不全

在接受本品治疗的患者中,发生肾上腺功能不全10例(0.4%),其中1级2例(0.1%)、2级5例(0.2%)、3级3例(0.1%),至首次发生中位时间为209天(范围:61~440天)中位持续时间为87天(范围:49~626天)。1例(<0.1%)患者需永久停止本品治疗,8例(0.3%)患者暂停本品治疗,10例中有1例(10%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),起始剂量为75.0mg/天,给药持续时间为151天。10例中有3例(30%)患者缓解,至缓解中位时间为67天(范围:26~192天)。

高糖血症及1型糖尿病在接受本品治疗的患者中,共31例(1.3%)发生高糖血症及1型糖尿病,1级16例(0.7%)、2级5例(0.2%)、3级9例(0.4%)、4级1例(<0.1%)。至首次发生的中位时间为105天(范围:9~494天),中位持续时间为77天(范围:2~632天)。1例(<0.1%)患者永久停止本品治疗,10例(0.4%)患者暂停或延退本品治疗。31例中有21例(67.7%)患者缓解,至缓解中位时间为24天(范围:2~632天);15例(48.4%)患者痊愈。

免疫相关性皮肤不良反应在接受本品治疗的患者中,共有135例(5.5%)发生免疫相关性皮肤不良反应,1级57例(2.3%),2级55例(2.2%),3级22例(0.9%),4级1例(<0.1%),未发生5级病例。

至免疫相关性皮肤不良反应首次发生的中位时间为61天(范围:1~601天),中位持续时间为74天(范围3~791天)。3例(0.1%)患者永久停止本品治疗,27例(1.1%)暂停本品治疗。135例中有21例(15.6%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量),中位起始剂量为66.7mg天(范围:10.0~116.7mg/天),中位给药持续时间为22天(范围:1~395天)。135例中有97例(71.9%)患者缓解,至缓解中位时间为29天(范围:1~617天),84例(62.2%)患者痊愈。

在上市后接受本品治疗的患者中观察到剥脱性皮炎、IEN,有病例结局为死亡。由于自发报告的人群样本量不确定,因此无法可靠地估计其发生率。

免疫相关性淀粉酶、脂肪酶升高和胰腺炎在接受本品治疗的患者中,有93例(3.8%)患者发生了淀粉酶升高,1级44例(1.8%),2级26例(1.1%),3级17例(07%),4级6例(0.2%),有20例(0.8%)患者发生了脂肪酶升高,1级6例(0.2%),2级4例(0.2%),3级6例(0.2%),4级4例(0.2%)。有3例(0.1%)患者发生了胰腺炎,均为2级。均未发生5级病例。至免疫相关性淀粉酶升高首次发生的中位时间为80天(范围:18~362天),中位持续时间为67天(范围:7~396天)。2例(0.1%)患者需要永久停止本品治疗,10例(0.4%)暂停或延迟本品治疗。77例中有2例(2.6%)接受高剂量皮质类固醇治疗至少40mg/天强的松等效剂量),起始剂量分别为37.5mg/天与55.0mg/天,给药持续时间分别为36天和29天。93例中66例(71.0%)患者缓解,至缓解中位时间为41.5天(范围:2~170天),60例(76.9%)患者痊愈。

至免疫相关性脂肪酶升高首次发生的中位时间为81天(范围:18~386天),中位持续时间为105天(范围:56~409天)。2例(01%)暂停或延迟本品治疗。20例中有2例(10.0%)接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),起始剂量分别为37.5mg/天和60.0mg/天,给药持续时间分别为36天和64天。20例患者中13例(65.0%)患者缓解,至缓解中位时间为4天(范围:3~104天),11例(55.0%)患者痊愈。

至免疫相关性胰腺炎首次发生的中位时间为237天(范围:194~531天),中位持续时间为70天(范围:4~203天)。3例(0.1%)暂停或延迟本品治疗。3例中有1例(33.3%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),起始剂量为75.0mg/天,给药持续时间为57天。3例患者中2例(66.7%)患者缓解,至缓解时间分别为93天和203天,1例(33.3%)患者痊愈。

免疫相关性血小板减少症在接受本品治疗的患者中,共有9例(0.4%)患者发生了免疫相关性血小板减少,2级1例(<0.1%),3级3例(0.1%),4级5例(0.2%),未发生5级病例。

至首次发生的中位时间为112天(范围:1~689天),中位持续时间为55天(范围:7~510天)。3例(0.1%)患者永久停止本品治疗,6例(0.2%)暂停或延迟本品治疗。9例中有5例(55.6%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),中位起始剂量为50.0mg/天(范围25.0~133.3 mg/天),中位给药持续时间为55天(范围3~80天)。9例中有8例(88.9%)患者缓解,至缓解的中位时间为7天(范围:2~484 天),7例(77.8%)患者痊愈。

免疫相关性心脏毒性在接受本品治疗的患者中,共有12例(0.5%)患者发生了免疫相关性心脏毒性,1级1例(<0.1%),2级5例(0.2%),3 级 4 例(0.2%),5 级 2 例(0.1%)。其中5级病例分别为心力衰竭1例,心肌病1例。

至首次发生的中位时间为70天(范围:20~368天),中位持续时间为71天(范围:2~131天)。7例(0.3%)患者永久停止本品治疗,4例(0.2%)暂停或延迟本品治疗。发生免疫相关性心脏毒性的12例(100%)患者均接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),中位起始剂量为81.3mg/天(范围25.0~200.0mg/天),中位给药持续时间为32天(范围:2~134天)。12例中有9例(75.0%)患者缓解,至缓解中位时间为22.0天(范围:5~71天),4例(33.3%)患者痊愈。

免疫相关性神经系统不良反应在接受本品治疗的患者中,共有9例(0.4%)患者发生了免疫相关性神经系统不良反应,2级5例(0.2%),3级1例(<0.1%),4级1例(<0.1%),5级2例(0.1%)。其中5级病例分别为脑炎1例、重症肌无力1例。

中枢神经毒性

在接受本品治疗的患者中,共3例(0.1%)发生中枢神经毒性,2级、4级、5级各1例(<0.1%),其中5级病例为脑炎。至中枢神经毒性发生的中位时间为96天(范围:19~108天),中位持续时间为29天(范围:20~42天)。1例5级脑炎患者永久停止本品治疗,2例(0.1%)暂停本品治疗。3例(100%)患者均接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),中位起始剂量为166.7mg/天(范围:50.0~175.0mg/天),中位给药持续时间为12天(范围:8~20天)。3例中有2例(66.7%)患者缓解,至缓解时间分别为42天和225天。这2例(66.7%)患者痊愈。

外周神经毒性

在接受本品治疗的患者中,共5例(0.2%)发生外周神经毒性,2级3例(0.1%),3级、5级各1例(<0.1%),其中5级病例为重症肌无力。至外周神经毒性发生的中位时间为49天(范围:17~404天),中位持续时间为62天(范围:28~794天)。1例5级重症肌无力患者永久停止本品治疗,5例(0.2%)暂停本品治疗。5例中有3例(60.0%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),中位起始剂量为50.0mg/天(范围:40.0~75.0mg/天)中位给药持续时间为39天(范围:16~172天)。5例中有2例(40.0%)患者缓解,至缓解时间分别为20天和30天。这2例(40.0%)患者痊愈。

其他神经毒性

在接受本品治疗的患者中,1例发生神经毒性,为2级。至首次发生时间为86天,持续时间为697天。该例患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),起始剂量为10.0mg/天,给药持续时间为36天。该患者未缓解。

其他免疫相关性不良反应在接受本品治疗的患者中,共有7例(0.3%)发生包括关节痛、肌炎、外周肿胀、肢体疼痛、骨关节炎在内的肌肉骨骼和结缔组织类免疫相关不良反应,1级1例(<0.1%),2级4例(0.2%),3级2例(0.1%),未发生5级病例。至首次发生的中位时间为105天(范围:5~409天)。中位持续时间为53天(范围:4~92天)。6例患者中有2例(33.3%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量),起始剂量分别为25.0mg/天和100.0mg/天,给药持续时间分别为21天和30天。7例(100%)患者均缓解,至缓解中位时间为14.0天(范围:4~92天),其中5例(71.4%)患者痊愈。

在接受本品治疗的患者中,共有3例(0.1%)发生包括结膜炎、虹膜炎、角膜炎在内的眼部免疫相关性不良反应,1级2例(0.1%),3级1例(<0.1%),未发生5级病例。至首次发生的中位时间为22天(范围:14~86天)。中位持续时间为40天(范围:35~415天)。3例中有1例(33.3%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量),起始剂量为50.0mg/天,给药持续时间为34天。3例(100%)患者均缓解,至缓解中位时间为40天(范围:35~123天),2例(66.7%)患者痊愈。

在接受本品治疗的患者中,共有3例(0.1%)发生口腔溃疡、淋巴结炎、淋巴结病、脓毒症等其他类免疫相关不良反应,其中淋巴结炎和脓毒症为3级,其他均为2级。至首次发生的中位时间为77天(范围:24~108天),中位持续时间为39天(范围:8~61天)。1例脓毒症患者永久停止本品治疗。1例淋巴结炎患者暂停或延迟本品治疗。3例患者中有2例(66.7%)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量),起始剂量分别为50.0mg/天和80.0mg/天,给药持续时间分别为17天和48天。3例(100%)患者均缓解,至缓解中位时间为17天(范围:8~39天),其中2例(66.7%)患者痊愈。

有1例(<0.1%)发生2级免疫介导性胃炎。该例患者暂停本品治疗。至首次发生的时间为221天,持续时间为228天,该患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松或等效剂量),起始剂量为50.0 mg/天,给药持续时间为87天。该例患者缓解,至缓解时间为 6天。

其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的(≤1%)但信迪利单抗研究未报道的免疫相关性不良反应:血管与淋巴管类疾病:血管炎、全身炎症反应综合征、低血压;

心脏器官疾病:心包炎、心肌梗死、心包积液;

眼器官疾病:伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎;

免疫系统疾病:实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病、结节炎;

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:横纹肌溶解症、运动功能障碍、腱鞘炎;

各类神经系统疾病:脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、格林巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、脱髓鞘、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)、多发性神经病变、癫痫、神经痛;

皮肤及皮下组织类疾病:史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、类天疱疮、银屑病、多形性红斑、苔藓样角化病、发色改变、结节性红斑、干燥综合征、掌跖红肿综合征;;

血液及淋巴系统疾病:溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,又名Kikuchi lymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、嗜酸粒细胞增多症;

胃肠道疾病:十二指肠炎、下消化道出血、胃肠道溃疡、小肠穿孔、肠梗阻;

肝胆疾病:硬化性胆管炎、胆汁淤积、肝衰竭;

肾脏和泌尿系统疾病:肾病综合征、非感染性膀胱炎;内分泌疾病:甲状旁腺功能减退症、糖尿病酮症酸中毒;呼吸系统、胸及纵膈疾病:呼吸衰竭:

代谢及营养类疾病:代谢性酸中毒;

感染及侵染类疾病:腹部感染、感染性休克。

输液反应在接受信迪利单抗和信迪利单抗联合治疗的2461例患者中,共85例(3.5%)患者出现输液反应,其中1级40例(1.6%)、2级32例(1.3%)、3级11例(0.4%)和4级2例(0.1%),未发生5级病例。均给予观察或对症处理,4例(0.2%)患者永久停止本品治疗,5例(0.2%)患者暂停给药。患者症状均痊愈。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样,本品也存在潜在的免疫原性。在信迪利单抗12项Ⅰ-Ⅲ期研究中,共分析了2278例受试者的免疫原性。信迪利单抗单药组治疗期抗药抗体(ADA)阳性率不高于1.0%,中和抗体(NAb)阳性率不高于0.8%;信迪利单抗联合化疗组治疗期抗药抗体(ADA)阳性率不高于3.6%,中和抗体(NAb)阳性率不高于2.5%:信迪利单抗联合贝伐珠单抗组治疗期抗药抗体(ADA)阳性率不高于3.1%,中和抗体(NAb)阳性率不高于2.1%:信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗组治疗期抗药抗体(ADA)阳性率不高于0.7%,中和抗体(NAb)阳性率不高于0.7%。没有证据表明免疫原性会对信迪利单抗产生有临床意义的影响。

ADA的检测高度依赖于检测方法的灵敏度、特异性及药物耐受水平。此外,ADA发生率还受其它多种因素的影响,这包括检测方法、样本处理、样本采集时间、药物联用及疾病状况等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。

禁忌:

对本说明书【成份】项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

注意事项:

免疫相关性不良反应

接受本品治疗的患者可能发生免疫相关性不良反应,包括严重和致死病例。免疫相关性不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后,可能累及任何组织器官。

对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关性不良反应是可逆的,并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言,对于大部分2级、3级以及某些特定的4级免疫相关性不良反应(如4级血淀粉酶或脂肪酶升高等)需暂停给药。对于大部分4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应(如3级肺炎、肝炎、肾上腺功能不全、心肌炎和脑炎等)需永久停药(参见【用法用量】)。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关性不良反应,根据临床指征,给予1~2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗,直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药,快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善,则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

本品给药后任何复发性3级免疫相关性不良反应(除外内分泌疾病),末次给药后12周内2级或3级免疫相关性不良反应未改善到0~1级(除外内分泌疾病),以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量,应永久停药。

免疫相关性肺炎

已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎,包括致死病例(参见【不良反应】)。应监测患者是否有肺炎症状和体征,如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等,以及放射学改变(例如局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润)。疑似免疫相关性肺炎的病例应采用影像学、肺功能、动脉血压饱和度等检查进行评估和确认,并排除感染、疾病相关等其他病因。对于2级免疫相关性肺炎的患者,应暂停本品治疗,出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。

免疫相关性腹泻和结肠炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻的报告(参见【不良反应】)。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征,如腹痛、腹泻、粘液便或血样便,并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者,应暂停本品治疗。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎,应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。应考虑肠穿孔的潜在风险,必要时行影像学和/或内镜检查以确认。

免疫相关性肝炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告,包括致死并病例(参见【不良反应】)。应定期(每个月)监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征,并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎,应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎,应暂停本品治疗。3级或4级免疫相关性肝炎,应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。

免疫相关性肾炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告(参见【不良反应】)。应定期(每个月)监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎,应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级或3级血肌酐升高应暂停本品治疗。4级血肌酐升高应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。

免疫相关性内分泌疾病

甲状旁腺疾病

在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告,包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺炎、自身免疫性甲状腺炎(参见【不良反应】)。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2级或3级甲状腺功能减退,应暂停本品治疗,并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺功能亢进,应暂停本品治疗,并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症,可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复,可根据临床需要重新开始本品治疗。对于4级甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退,须永久停止本品治疗。应继续监测甲状腺功能,确保恰当的激素替代治疗。发生其他甲状腺疾病时应对患者甲状腺功能的变化进行监测。(参见【用法用量】)。

垂体炎

接受本品治疗的患者报告了垂体炎(参见【不良反应】)。应对垂体炎患者的体征和症状进行监测(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全),并排除其他病因。监测和评估垂体相关的激素水平,必要时行功能试验,考虑垂体MRI检查和自身免疫性抗体检查。发生症状性2级或3级垂体炎时应暂停本品治疗,并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎,可给予皮质类固醇治疗。发生4级垂体炎时必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平,根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法(参见【用法用量】)。

肾上腺功能不全

接受本品治疗的患者报告了肾上腺功能不全(参见【不良反应】)。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测,并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平,必要时行功能试验。发生症状性2级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗,并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生3~4级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法(参见【用法用量】)。

高血糖症及1型糖尿病

接受本品治疗的患者报告了高血糖症和1型糖尿病(参见【不良反应】)。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3级高血糖症或1型糖尿病患者应暂停本品治疗,4级高血糖症或1型糖尿病患者必须永久停止本品治疗,应继续监测血糖水平,确保适当的胰岛素替代治疗(参见【用法用量】)。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告(参见【不良反应】)。对1级或2级皮疹,可继续本品治疗,并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗,并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。

接受信迪利单抗治疗的患者中报告了剥脱性皮炎、TEN(参见【不良反应】)。对于发生剥脱性皮炎、TEN体征或症状的患者,应暂停使用信迪利单抗,并将患者转诊给专科机构进行评估和治疗。

对于既往使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者,应谨慎考虑使用信迪利单抗。

免疫相关性淀粉酶、脂肪酶升高和胰腺炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性淀粉酶、脂肪酶升高和胰腺炎报告(参见【不良反应】)。应对血淀粉酶和脂肪酶(治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时)及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时,应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时,应永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。

免疫性相关血小板减少症

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少症报告(参见【不良反应】)。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征,如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状,并排除其他病因及合并用药因素。发生3级血小板减少时,应该暂停用药,给予对症支持治疗,直至改善至0~1级,根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时,永久停药并积极对症处理,必要时给予皮质类固醇治疗(参见【用法用量】)。

免疫相关性心脏毒性

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告,包括致死病例(参见【不良反应】)。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测,对于疑似免疫相关性心肌炎,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因,并进行心肌酶谱等相关检查。发生2级心肌炎时,应暂停本品治疗,并给予皮质类固醇治疗,心肌炎恢复至0~1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎时,应永久停止本品治疗,并给予皮质类固醇治疗,应密切监测心肌酶谱、心功能等(参见【用法用量】)。

免疫相关性神经系统不良反应

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性神经系统不良反应报告,包括致死病例(参见【不良反应】)。发生2级外周神经毒性应暂停本品治疗,3级或4级神经毒性必须永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。

在接受本品治疗的患者中有重症肌无力、脑炎致死病例报告(参见【不良反应】)。发生2级重症肌无力应暂停本品治疗,给予口服吡啶斯的明治疗,可根据症状增加剂量,并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3级或4级重症肌无力必须永久停止本品治疗,开始皮质类固醇治疗,监测症状、肺功能和神经系统评估,根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗。应对脑炎的临床体征和症状进行监测,对于疑似免疫相关性脑炎,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因,并进行头颅MRI、腰椎穿刺、自身抗体等相关检查。发生2级脑炎时,应暂停本品治疗,并给予皮质类固醇治疗。发生3级或4级脑炎时,应永久停止本品治疗,并给予皮质类固醇治疗,应密切监测头颅MRI、自身抗体等(参见【用法用量】)。

其他免疫相关性不良反应

在不同剂量和肿瘤类型的本品临床试验中,还有小于1%的患者报告了关节痛、肢体疼痛、肌炎、口腔溃疡、外周肿胀、淋巴结炎、淋巴结病、脓毒症、角膜炎(参见【不良反应】)。其他抗PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关性不良反应(参见【不良反应】)。

对于其他疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,首次发生2级或3级免疫相关性不良反应,应暂停本品治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应(除外内分泌疾病)和任何4级免疫相关性不良反应,必须永久停止本品治疗,根据临床指征,给予皮质类固醇治疗(参见【用法用量】)。

经典型霍奇金淋巴瘤患者异体造血干细胞移植并发症

在同类抗PD-1抗体产品中,在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植(HSCT),均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病(VOD)和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症,并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的获益与风险。

输液反应

已经在本品临床试验中观察到3级和4级输液反应(参见【不良反应】)。出现2级输液反应时,应降低滴速或暂停给药,当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。如果出现3级或4级输液反应,必须停止输液并永久停止本品治疗,给予适当的药物治疗(参见【用法用量】)。

其他

在一项表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗失败的 EGFR 基因突变阳性的非鳞状非小细胞肺癌(ORIENT-31)研究提示,针对使用一代或二代EGFR-TKI治疗进展后,使用三代EGFR-TKI 治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)人群,本品联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂治疗,医生需要根据患者的病情和身体状况来评估用药方案,尤其是高龄、体力状态不佳、伴有与贝伐珠单抗使用禁忌疾病状态的患者,临床使用时医生应加强安全性管理和风险警示。

对驾驶和操作机器能力的影响

基于本品可能出现疲劳等不良反应(参见【不良反应】),因此,建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品,直至确定本品不会对驾驶或操作产生不良影响。

配伍禁忌

在没有进行配伍性研究的情况下,本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

孕妇及哺乳期妇女用药:

妊娠期

尚无妊娠女性使用本品治疗的数据。ORIENT-32研究中,1例患者在接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗期间,其配偶妊娠,所生女婴发生左脚小趾并趾,严重性标准为先天异常或出生缺陷,与药物的相关性不明确。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性(参见【药理毒理】)。已知人IgG4会穿过胎盘屏障,作为一种IgG4,本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险,不建议在妊娠期间使用本品治疗。

哺乳期

目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中,本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险,故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。

避孕

育龄期男女在接受本品治疗期间,以及最后一次本品给药后至少5个月内应采用有效避孕措施。

生育力

尚无本品对生育力潜在影响的临床数据,因此本品对男性和女性生育力的影响不详。

儿童用药:

本品用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。

老年用药:

本品目前临床试验中>65岁老年患者占所有患者数的24.4%,老年患者与非老年患者所有级别的的药物不良反应发生率分别为96.7%和96.4%、3级及以上的药物不良反应发生率分别为59.7%和48.1%、导致暂停/延迟给药的不良反应发生率为47.6%和35.8%、导致永久停药的不良反应为8.0%和5.4%。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。建议老年患者应在医生指导下慎用,如需使用,无需进行剂量调整。

ORIENT-31研究中观察到≥ 65岁的患者中包括白细胞计数降低、血小板计数降低、低钾血症在内的不良反应发生率高于年龄<65岁的患者。因此年龄≥65岁的肺癌患者接受本品联合贝伐珠单抗和化疗时,需在医生的指导下使用(参见【注意事项】)。

药物相互作用:

本品是一种人源化单克隆抗体,尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。

因可能干扰本品药效学活性,应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见【注意事项】)。

药物过量:

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量,应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征,并立即给予适当的对症治疗。

临床试验:

经典型霍奇金淋巴瘤ORIENT-1:在既往接受过至少二线系统性治疗的经典型霍奇金淋巴瘤患者中的开放性试验ORIENT-1(NCT03114683)研究为一项在既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放性、多中心、单臂、II期临床试验,评估信迪利单抗单药的安全性和有效性。入组既往至少接受过二线治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤,至少有一个可测量病灶(病灶长径大于15mm或者病灶长径在11mm~15mm但短径>10mm,18FDG-PET扫描上病灶有摄取),所有患者需经中心病理确诊为经典型霍奇金淋巴瘤。本研究排除了美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOGPS)评分>2、中枢神经系统淋巴瘤、自身免疫性疾病、间质性肺疾病、肝转氨酶>2.5×正常上限(ULN)、首剂研究治疗之前4周之内曾接受过全身性免疫抑制剂治疗、首剂研究治疗之前90天内接受过自体造血干细胞移植(ASCT)、首剂研究治疗之前3周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗(化疗、靶向治疗或肿瘤栓塞术等)的患者。

患者接受信迪利单抗200mg静脉输注,每3周1次。最长治疗时间为24个月,研究治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。肿瘤影像学采用增强CT和PET-CT。增强CT检查时间为基线期、第6/15/24周、24周后每12周和48周后每16周;PET-CT检查时间为基线期、第15周、提前终止研究药物治疗时或由研究者决定。

本研究共入组96例患者,全分析人群(FAS)定义为:基线有可测量病灶,经中心病理确诊且至少使用过一次研究药物的受试者人群,挽救化疗后接受自体干细胞移植之后复发或进展;对于未接受自体干细胞移植的受试者,则要求第一线化疗须为全身多药联合化疗,后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。1)对于难治患者,指疗程≥2周期未达到PR,或者疗程≥4周期未达CR,如最佳疗效或治疗结束原因为PD,则疗程数不作要求;2)对于复发患者,复发前近期内至少接受过二线化疗。符合上述FAS定义的患者共75例。

FAS人群中,受试者既往接受中位化疗方案个数为3个(范围:2~8),既往化疗方案个数≥3个的占56.0%,21.3%接受过自体移植,54.7%接受过放疗,6.7%接受过维布妥昔治疗。中位年龄为33.3岁(范围:18.1~68.6岁),男性占58.3%,ECOGPS评分为0分、1分和2分的患者分别占45.8%、53.1%和1.0%。最常见的病理亚型为结节硬化型56.3%,临床分期以Ⅲ、IV期为主,占78.1%。基线合并B症状的受试者占21.9%,最常见的疾病相关症状为发热13.5%,50例患者存在肺部或纵隔病灶,6例患者存在基线淋巴瘤骨髓浸润。

本研究的主要研究终点为客观缓解率(ORR),定义为最佳疗效为完全缓解和部分缓解的患者百分率,由独立影像评估委员会(IRRC)评价根据统一的Lugano2014PET-CT标准和以及方案定义的IWG2007标准进行评价。次要有效性终点包括至缓解出现时间(TTR)、缓解持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。

75例患者中位随访时间为14个月,最后1例入组受试者至少随访12个月。其关键有效性结果总结见表3。

表3.ORIENT-1研究由IRRC评估的关键有效性结果

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截至2018年12月31日,有66例(68.8%)受试者仍在接受治疗,其延长随访关键有效性结果总结见表4。

表4.ORIENT-1研究由IRRC评估的延长随访关键有效性结果

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晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌ORIENT-11:在晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的对照试验ORIENT-11(NCTO3607539)研究为一项评估信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类化疗用于晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期临床试验。入组未经系统治疗的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期(ⅢB/ⅢC期)、转移性或复发性(Ⅳ期)非鳞状非小细胞肺癌患者,根据RECISTv1.1标准证实至少有一个可测量病灶。本研究排除了EGFR基因敏感突变、ALK基因重排、ECOGPS评分≥2分、有症状的中枢神经系统转移、间质性肺疾病、自身免疫性疾病的患者。

患者随机(2:1)接受以下治疗方案之一:

信迪利单抗200mg联合培美曲塞500mg/m2和顺铂75mg/m2或卡铂AUC5mg?min/ml,每3周静脉输注1次。

安慰剂联合培美曲塞500mg/m2和顺铂75mg/m2或卡铂AUC5mg*min/ml,每3周静脉输注1次。

联合治疗4个周期,之后分别接受信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗,第6、12周进行肿瘤状态评估,之后每9周进行一次,48周以后每12周进行一次。治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。信迪利单抗最长治疗时间为24个月。安慰剂联合化疗组受试者证实影像学疾病进展后根据研究者判断和受试者意愿,有条件交叉接受信迪利单抗单药治疗。

ORIENT-11研究共入组397例患者。基线特征为:中位年龄61岁(53.1%的患者年龄>60岁):76.3%为男性,ECOGPS评分为0或1分的患者比例分别为27.7%和72.3%;90.9%肿瘤分期Ⅳ期:程序性细胞死亡-配体1(PD-L1)肿瘤比例评分(TPS)<1%的患者占32.5%;14.6%患者存在脑转移:73.8%患者接受卡铂治疗,26.2%患者接受顺铂治疗。

主要研究终点是由盲态独立影像评估委员会(BIRC)根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存期(PFS)。有效性结果总结见表5。

表5.ORIENT-11研究有效性结果(意向治疗人群)

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图1.ORIENT-11研究中按治疗分组的无进展生存期Kaplan-Meier曲线(BIRC评估,意向治疗人群,期中分析)

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图2.ORIENT-11研究中按治疗分组的总生存期Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群,更新分析)

ORIENT-31:在EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的对照试验ORIENT-31(NCT03802240)研究为一项评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床试验。入组不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期或转移性(ⅢB、ⅢC或Ⅳ期)非鳞状非小细胞肺癌、存在EGFR突变、EGFR-TKI治疗失败(基于RECISTV1.1.经影像学证实的疾病进展)、根据RECISTv1.1标准证实至少一个可测量病灶。本研究排除了接受过除EGFR-TKI以外的针对晚期非鳞状NSCLC的系统抗肿瘤治疗、ECOG PS评分≥2分、有症状的中枢神经系统转移、间质性肺疾病、自身免疫性疾病的患者。

患者随机(1:1:1)接受以下治疗方案之一:

●信迪利单抗200mg联合贝伐珠单抗15mg/kg、培美曲塞500mg/m2和顺铂75mg/m2,每3周静脉输注1次。

●信迪利单抗200mg联合安慰剂、培美曲塞500mg/m2和顺铂75mg/m2,每3周静脉输注1次。

●安慰剂联合培美曲塞500mg/m2和顺铂75mg/m2,每3周静脉输注1次。

三组治疗均以3周为一个治疗周期,最多接受4个周期的顺铂,其他治疗持续给药,直至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应等(以先发生者为准)。研究治疗时间最多24个月。安慰剂联合化疗组受试者可有条件交叉接受信迪利单抗单药治疗。

截至第2次期中分析时,ORIENT-31研究共入组476例受试者中,中位年龄57.0岁,40.8%为男性,94.7%为腺癌,96.8%为Ⅳ期,仅接受EGFR-TKI一线治疗(一代、二代或三代)的患者为73.7%,使用一代或二代EGFR-TKI治疗、且进展后使用三代治疗的患者为 26.3%,其中脑转移患者为 37.0%。

主要研究终点是由盲态独立影像评估委员会(BIRC)根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存期(PFS)。次要研究终点包括总生存期(OS)。第2 次期中分析有效性结果总结见表6,PFS的Kaplan-Meier 曲线见图3。

表6.ORIENT-31研究有效性结果(意向治疗人群)

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图3.ORIENT-31研究中按治疗分组的无进展生存期的Kaplan-Meier 曲线图(BIRC评估,意向治疗人群,第2次期中分析)

晚期鳞状细胞非小细胞肺癌

ORIENT-12:在晚期或复发性鳞状非小细胞肺癌一线治疗的对照试验ORIENT-12(NCTO3607539)研究为一项评估信迪利单抗或安慰剂联合吉西他滨和铂类化疗用于晚期或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期临床试验。入组未经系统治疗的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期(ⅢB/ⅢC期)、转移性或复发性(Ⅳ期)鳞状细胞非小细胞肺癌患者,根据RECISTv1.1标准证实至少有一个可测量病灶。本研究排除了ECOGPS评分≥2分、有症状的中枢神经系统转移、间质性肺疾病、自身免疫性疾病的患者。

患者随机(1:1)接受以下治疗方案之一:

信迪利单抗200mg第1天,联合吉西他滨1000mg/m2第1、8天和顺铂75mg/m2或卡铂AUC5mg/min/ml第1天,静脉输注,每3周为一个周期。

安慰剂第1天,联合吉西他滨1000mg/m2第1、8天和顺铂75mg/m2或卡铂AUC5mg/min/ml第1天,静脉输注,每3周为一个周期。

联合治疗4或6个周期后,分别接受信迪利单抗或安慰剂维持治疗,第6、12周进行肿瘤状态评估,之后每9周进行一次,48周以后每12周进行一次。治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。信迪利单抗最长治疗时间为24个月。安慰剂联合化疗组受试者证实影像学疾病进展后根据研究者判断和受试者意愿,有条件交叉接受信迪利单抗单药治疗。

ORIENT-12研究共入组357例患者。基线特征为:中位年龄63岁(59.7%的患者年龄>60岁);91.6%为男性;ECOGPS评分为0或1分的患者比例分别为14.6%和85.4%;肿瘤分期Ⅳ期的患者占76.8%;PD-LITPS<1%的患者占34.2%;3.9%患者存在脑转移;62.2%患者接受卡铂治疗,37.8%患者接受顺铂治疗。

主要研究终点是由盲态独立影像评估委员会(BIRC)根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS)。期中分析中位随访时间7.98个月(范围:0.46,12.58)。有效性结果总结见表7,图4,图5。

表7.ORIENT-12研究有效性结果(意向治疗人群)

图4.ORENT-12研究中按治疗分组的无进展生存期Kaplan-Meier曲线(BIRC评估,意向治疗人群)

图5.ORIENT-12研究中按治疗分组的总生存期Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群)

肝细胞癌OREINT-32:在晚期肝细胞癌一线治疗的对照试验ORIENT-32(NCTO3794440)研究是一项评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的随机、开放、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究。其中Ⅲ期部分为随机、对照关键注册研究,入组不适合接受根治性手术或局部治疗,或经上述治疗后疾病进展,且未接受过系统性抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌的患者巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)C期或不适合手术或介入治疗的B期,Child-Pugh≤7分。本研究排除了ECOGPS评分≥2分、肝性脑病病史、肝移植病史、有中枢神经系统转移、间质性肺疾病、自身免疫性疾病的患者。

患者以2:1的比例随机接受以下治疗方案之一:

●信迪利单抗200mg,每3周静脉输注1次+贝伐珠单抗15mg/kg,每3周静脉输注1次。

●索拉非尼400mg,口服,每天两次。

自随机化起每6周进行1次肿瘤影像学评估,48周以后按每12周进行1次肿瘤影像学评估。研究治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或发生其他需要终止治疗的情况,最长治疗时间不超过24个月。

ORIENT-32研究的Ⅲ期随机、对照研究阶段共入组571例患者,中位年龄53岁,88.4%为男性,85.5%为BCLCC期,79.3%的患者有基线大血管侵犯和/或肝外扩散,95.8%为Child-PughA级。

主要研究终点为IRRC按照RECISTV1.1评价的PFS和OS。期中分析中位随访时间10.0(范围:0.0-14.8)个月。有效性结果总结见表8,图6,图7。

表8.ORIENT-32研究有效性结果

图6.ORIENT-32研究中按治疗分组的无进展生存期(PFS)Kaplan-Meier曲线-意向治疗集(ITT)

图7.ORIENT-32研究中按治疗分组的总生存期(OS)Kaplan-Meier曲线-意向治疗集(ITT)

食管鳞癌

ORIENT-15:在不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌一线治疗的随机对照试验ORIENT-15(NCT03748134)研究为一项评估信迪利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌的有效性和安全性的随机、双盲、全球多中心、Ⅲ期研究。入组不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌(不包括腺鳞癌混合型及其他病理类型),ECOGPS评分为0或1分,根据RECISTv1.1标准证实至少有一个可测量病灶。本研究排除既往接受过针对晚期或者转移性食管鳞癌的系统性治疗的患者、肝功能Child-PughB级或有肝性脑病的患者、有症状的中枢神经系统转移的患者、需要类固醇激素治疗的间质性肺疾病的患者、活动性自身免疫性疾病且需要治疗的患者、HIV感染的患者。

患者随机(1:1)接受以下治疗方案之一:

●信迪利单抗联合化疗(顺铂+紫杉醇或5-氟尿嘧啶)

●安慰剂联合化疗(顺铂+紫杉醇或5-氟尿嘧啶)

具体给药方式如下:

●信迪利单抗或安慰剂(体重<60 kg:3mg/kg或体重≥60 kg:200 mg,IVD1Q3W)

●顺铂(75mg/m2 IVD1 Q3W)

●紫杉醇(第一周期:87.5mg/m2 IVD1、D8,Q3W;第二周期开始:175mg/m2 IVD1Q3W)

●5-氟尿嘧啶(800 mg/m2持续泵注D1-5 Q3W)

首次给药后每6周进行一次肿瘤影像学评估,首次给药48周之后每12周进行一次肿瘤影像学评估,肿瘤疗效评估由研究者根据RECISTv1.1标准进行。研究治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或发生其他需要终止治疗的情况。信迪利单抗最长治疗时间为24个月,化疗建议最长治疗6个周期,如受试者可耐受,可由研究者决定化疗使用期限。

截止2021年4月9日,ORIENT-15研究共入组659例患者,均纳入意向治疗集(ITT集).ITT集人群基线特征为:中位年龄63岁(36.0%的患者年龄>65岁);男性为86.0%;中国人97.1%;基线ECOGPS评分为1分的患者比例为76.0%;PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥ 10%的患者占36.1%:PD-L1联合阳性分数(CPS)≥ 10的患者占57.8%;转移性患者的比例为86.8%,肝转移患者的比例为24.2%,肺转移患者的比例为33.5%;联合顺铂+紫杉醇治疗患者比例为93.5%

主要研究终点为总生存期(OS),有效性结果总结见表9。

表 9.ORIENT-15 研究有效性结果(意向治疗人群)

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图 8.ORIENT-15 研究中按治疗分组全人群总生存期(OS)的 Kaplan-Meier 生存曲线(意向治疗人群)

胃及胃食管交界处腺癌

ORIENT-16:在不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌一线治疗的对照试验ORIENT-16(NCT03745170)研究为一项评估信迪利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的有效性和安全性的随机、双盲、多中心、Ⅲ期研究,入组不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌患者。本研究排除了ECOGPS评分>2分、有症状的中枢神经系统转移、间质性肺疾病、自身免疫性疾病的患者。

患者随机(1:1)接受以下治疗方案之一

●信迪利单抗(体重<60kg:3mg/kg或体重≥60kg:200mg)联合奥沙利铂130mg/m2,每3周静脉输注1次;和卡培他滨1000mg/m2餐后口服,每日两次,持续给药14天,每3周为1周期。

●安慰剂联合奥沙利铂130mg/m2,每3周静脉输注1次;和卡培他滨1000mg/m2餐后口服,每日两次,持续给药14天,每3周为1周期。

联合治疗6个周期,之后分别接受信迪利单抗或安慰剂联合卡培他滨维持治疗(剂量与联合治疗相同),首次给药后每6周进行一次肿瘤影像学评估,首次给药48周之后每12周进行一次,治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。最长治疗时间为24个月.

ORIENT-16研究共入组650例患者,其中PD-L1阳性(CPS≥5)为397例,均纳入意向治疗集(ITT集)。

ITT集PD-L1阳性人群(397例)基线特征为:中位年龄61岁(37.3%的患者年龄≥65岁);75.1%为男性;基线ECOGPS评分为0分和1分的患者比例为30.0%和70.0%;93.5%肿瘤分期为Ⅳ期:程序性细胞死亡-配体1(PD-L1)肿瘤比例评分(TPS)≥10%的患者占15.6%,联合阳性分数(CPS)≥10的患者占72.5%:41.6%患者存在肝转移。

ITT集总体人群(650例)基线特征为:中位年龄61岁(36.2%的患者年龄≥65岁);74.3%为男性:基线肿瘤比例评分(TPS)≥10%的患者占9.7%,联合阳性分数(CPS)≥10的患者占44.3%;39.2%患者存在肝转移ECOGPS评分为0分和1分的患者比例为27.7%和72.3%;94.5%肿瘤分期为Ⅳ期;程序性细胞死亡-配体1(PD-L1)肿瘤比例评分(TPS)≥10%的患者占 9.7%,联合阳性分数(CPS)≥10的患者占44.3%;39.2%患者存在肝转移。

主要研究终点为PD-L1阳性(CPS≥5)人群和总体人群的总生存期(OS),有效性结果总结见表10。

表 10.ORIENT-16 研究有效性结果(意向治疗人群)

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图9.ORIENT-16 研究中按治疗分组总体人群总生存期(OS)的Kaplan-Meier 生存曲线(意向治疗人群)

贮藏:

将药瓶于2~8℃的冷藏环境下保存在原包装中,避光、避免冷冻、避免震荡。

包装:

1瓶/盒。

有效期:

36个月。

执行标准:

YBS00812021。

批准文号:

国药准字S20180016。

委托方企业:

信达生物制药(苏州)有限公司

生产企业:

信达生物制药(苏州)有限公司

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