2022年ELN指南修订AML遗传风险分类、疗效标准和治疗推荐

2023-2-9 14:14:14 | 作者：yatao | 0个评论 | 人浏览

 

基于分子生物学的AML精准诊断

2022年ELN AML指南中，分型诊断采用AML国际共识分类标准(ICC)，变更了AML原始细胞的诊断阈值，并引入新的基因定义实体，强调在定义AML分类时优先考虑基因突变，将其他易感特征(治疗相关、既往骨髓增生异常综合征[MDS]或MDS/骨髓增殖性肿瘤[MPN]、种系易感性)作为初步诊断的附加限定词(图1，表1)。

将伴有重现性遗传异常的AML特定亚型的最低原始细胞阀值设定为10%。但不包含伴有t(9;22)(q34.1;q11.2/BCR:ABL1的AML，避免与加速期CML的潜在重叠。

删除了以前的AML伴骨髓增生异常相关改变(AML-MRC)和治疗相关髓系肿瘤，仅将其作为附加诊断限定词。最新数据表明，遗传特征在分类生物学上的重要性远远超过临床病史(新发、既往MDS或MDS/MPN后继发或治疗相关)。取消MDS-EB2，引入新的诊断类型MDS/AML，将骨髓或外周血原始细胞10%~19%归属于MDS/AML。

诊断所需的所有检查和步骤见表2，分子遗传学检测应筛查定义疾病和风险类别或靶向治疗方式所需的所有遗传异常。需要使用多参数流式细胞术(MFC)进行免疫表型分析，以通过识别细胞表面和细胞内标记物来准确诊断AML(表3)。

基于分子生物学的AML预后分层

2022 年 ELN-AML指南对诊断时的遗传风险分类进行了修订(表4)，更新要点如下：

在风险分类中不再考虑FLT3-ITD等位基因频率，无论等位基因比率是高还是低或NPM1突变是否同时存在，所有具有FLT3-ITD的AML(无不良风险遗传损伤)现在都被归类为中等风险组。

伴有骨髓增生异常相关基因突变的AML被归类为不良风险组，无论是否存在骨髓增生异常相关细胞遗传学异常。除了ASXL1和/或RUNX1外，这类骨髓增生异常相关基因突变现在还包括ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1或ZRSR2。

NPM1突变AML如果伴随不良细胞遗传学异常则被定义为预后不良。

CEBPA bZIP框内突变被归类为预后良好组，无论是双等位还是单等位基因突变。

某些疾病特异性细胞遗传学异常被纳入预后不良组，包括涉及MECOM基因的t(3q26.2;v)、或与KAT6A::CREBBP融合基因相关的t(8;16)(p11.2;p13.3)。

具有多重三体(或多体)的超二倍体核型不再被视为复杂核型和不良风险。

MRD检测与疗效评估

目前，评估MRD应用最广泛的两种方法是基于多参数流式细胞术的MRD(MFC-MRD)和通过实时荧光定量聚合酶链反应(qPCR)评估的分子MRD(Mol-MRD)。新兴的探索性技术还有二代测序(NGS)和数字聚合酶链反应(dPCR)(表5)。图2为对强化治疗患者进行MRD评估和临床决策的推荐时间点。

尽管MRD与预后相关，但是仍有少数MRD阴性的患者可出现疾病复发，因此MRD阴性并不代表疾病的完全清除。反之，并非所有MRD阳性患者均会出现疾病复发，Mol-MRD可能会低水平阳性(CRMRD-LL)但无预后意义，因此被归类为MRD阴性，例如核心结合因子(CBF)-AML以及NPM1基因突变AML治疗后可能会出现转录本持续低水平阳性，但并不代表疾病复发。

2022年ELN AML指南疗效评估在CR、CRi、PR、MLFS的基础上，增加了CR伴部分血液学恢复(CRh)的新概念，同时在MRD阴性CR(CRMRD-)的基础上，增加了MRD阴性CRh(CRhMRD-)和MRD阴性CRi(CRiMRD-)的指标。AML的疗效标准以及MRD反应类别和分子复发的定义见表6。

AML的治疗

AML治疗的目标是控制并尽可能根除疾病。通过初始治疗诱导CR，然后进行巩固和/或维持治疗以加深缓解和最大化缓解持续时间，患者可以获得较好的预后。2022年ELN AML指南推荐在3~5 d内尽快获得基因检测的结果，以发现潜在的治疗药物并提供最佳的诱导治疗方案。

对于适合强化化疗患者，蒽环类药物和阿糖胞苷仍然是强化化疗的支柱。替代方案包括氟达拉宾、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子、伊达比星(FLAG-IDA)方案和基于米托蒽醌的阿糖胞苷方案。值得注意的是，FLT-3抑制剂被纳入了FLT3突变AML的一线治疗标准推荐;靶向CD33的抗体偶联药物Gemtuzumab-ozogamicin以及双药脂质体制剂CPX-351也可用于特定患者的诱导治疗(表7)。达到CR(或CRh/CRi)后，理想情况下患者会接受含中等剂量阿糖胞苷的治疗方案进行巩固治疗，对于估计复发风险超过35%-40%的患者，异基因造血干细胞移植巩固治疗仍然是缓解后的首选方案。此外，2022年ELN AML指南新增加了维持治疗选择，维持治疗的目的是采用最小毒性的治疗方案降低白血病复发风险(表7)。

对于不适合强化化疗的患者，目前维奈克拉联合去甲基化药物(HMA)或小剂量阿糖胞苷的方案已经成为标准治疗方案。此外，IDH1抑制剂艾伏尼布和IDH2抑制剂Enasidenib联合阿扎胞苷在不耐受强烈化疗初诊AML患者中展现出较好的疗效(表7，表8)。

在有条件的情况下，建议AML患者入组临床试验。新疗法和新方案的临床研究对于继续改善AML患者的预后至关重要，很多新药都在积极探索中，如双特异性抗体(BiTE)、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)或自然杀伤(NK)细胞治疗，以及抗CD47抗体magrolimab等。

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