地西他滨在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中的应用

2022-11-7 15:0:13 | 作者：yatao | 0个评论 | 人浏览

 

地西他滨在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中的应用

摘要：

遗传学研究发现血液系统肿瘤疾病的发生、发展过程中DNA异常甲基化发挥了重要作用，基因启动子区CpG岛甲基化时会抑制部分抑癌基因及DNA修复基因，导致正常细胞生长、分化失去正常调控形成肿瘤。抑癌基因P15、促凋亡基因BNIP3等异常甲基化1与MDS、AML发生发展有密切关系，所以针对性纠正异常甲基化可能成为血液系肿瘤疾病治疗的新靶点。

地西他滨是一种甲基转移酶抑制剂，可激活白血病细胞中因异常甲基化而静止的肿瘤抑癌基因，如P15、P16。已有的研究结果显示地西他滨适用于IPSS评分系统中或高危MDS患者、复发难治性MDS、MDS转化的AML、老年白血病患者;低危的MDS患者，地西他滨可改善其输血依赖、提高生活质量。但在高危MDS及难治/复发AML中地西他滨与传统化疗药物及其他靶向药物的联合应用仍需进一步的研究。 关键词：骨髓增生异常综合症 急性髓系白血病 地西他滨 甲基转移酶抑制剂 急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的发病机制涉及多阶段、多因素，单独的基因事件(例如基因突变或等位基因缺失)并不能解释MDS/AML的病程，基因改变与表观遗传修饰可能共同导致了MDS/AML的发生和发展，特别是MDS向白血病转化。2003年2Christiansen等发现AML和MDS患者pI5INK4B基因甲基化升高，且甲基化提示预后较差，这些研究为MDS及AML的去甲基化药物治疗提供了理论依据。地西他滨化学名为5-氮杂-2'-脱氧胞苷，是一种2'-脱氧胞苷类似物，是特异性DNA甲基转移酶抑制剂，主要作用于细胞周期S期，通过引发DNA去甲基化在体内、外激活一系列抑癌基因达到治疗效果;且具有剂量双重效应：

(1)低剂量时经磷酸化修饰后掺入DNA，然后与DNA甲基化转移酶共价结合，不可逆抑制DNMT，发挥去甲基化作用，重新激活异常甲基化的抑癌基因，促进细胞分化，减少增殖以及促进瘤细胞凋亡;

(2)高剂量时导致DNA交联，抑制DNA合成并产生细胞毒作用。地西他滨还能有效激活肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体通路，最终诱导AML细胞凋亡;同时还能够通过CpG二核苷酸去甲基化作用诱导肿瘤细胞CD80基因表达，最终实现诱导T细胞协同刺激分子，促进细胞毒性T细胞发挥作用。

本文就地西他滨在MDS和AML中的应用进行阐述。

1、地西他滨在AML中的应用 AML起源于造血干细胞，病情凶险，病死率高，易复发。有统计研究显示老年人群AML的发病率较年轻患者明显增高，尤以MDS/MPD转化的AML疗效最差，患者的平均生存期仅2个月。

老年患者常合并心脑血管等脏器并发症，对化疗耐受性差，这些因素都会导致老年AML预后不佳。将标准化的化疗方案进行减量后应用或应用小剂量阿糖胞苷以及CAG等预激方案是目前老年AML传统的治疗方法，无论采用哪种方法均不能显著改善老年AML的预后。由于地西他滨在治疗MDS中取得明确的疗效，人们将目光转向对AML的治疗，特别是老年AML及复发难治性AML。

然而，地西他滨单药治疗AML的疗效并不乐观，临床有效率低于30%。为了提高疗效，人们一直探索具有互补或协同作用的联合方案：地西他滨(20mg/m2/d共3-5天)，联合CAG方案(阿克拉霉素+阿糖苞苷+集落刺激因子)，或者HAG方案(高三尖杉酯碱+阿糖苞苷+集落刺激因子)，或者联合DA/IA方案(柔红霉素/去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷、集落刺激因子)。比较了上述联合治疗方案与传统治疗方案在治疗老年转化型AML的疗效，发现地西他滨联合化疗不仅具有良好的安全性，而且总有效率更高，具有统计学意义(63.3% vs 23.5%)。

不仅如此，研究表明：具有不良预后因素的复杂核型也能从地西他滨治疗中获益。在地西他滨治疗组中，4例具有复杂核型，其中3例(≧3个染色体异常)获得CR，有效率为75%，另外一个具有6个复杂核型未获得缓解;而传统治疗组5例复杂核型中无一例获得CR。这与Kantarjian4等针对具有不良或中等遗传学预后因素的老年AML的研究结果相似，并且地西他滨组的生存期明显长于传统组，差异有统计学意义。

2组间的不良反应相似，差异无统计学意义，均为由骨髓受抑所引起的粒细胞减少、血小板减少、肺部感染等不良反应，同样Kantarjian的研究也发现，地西他滨治疗的安全性与支持治疗、小剂量阿糖胞苷治疗相比差异无统计学意义，提示：地西他滨单药或联合其他药物治疗老年AML是安全、可以耐受，可作为老年转化型AML的首选方案;同时，一系列关于地西他滨在老年AML中的应用均证实了其可行性及安全性5,6。

复发难治型白血病目前仍是困扰临床医师的难题，传统大剂量化疗如FLAG、大剂量阿糖胞苷等方案再诱导缓解率25%-57%，但治疗相关病死率达32%，尤其不适合多次化疗后造血储备差、心肺功能异常的患者。地西他滨对柔红霉素耐药的AML细胞株具有抑制作用7，这为地西他滨在难治复发白血病的临床应用提供了理论基础。CHOWDHURY8等报道12例复发难治性AML采用地西他滨(20mg/m2/d, d1-5)与吉姆单抗(3mg/m2/d, d6,9,12)联合治疗，5例获CR(42%)。SONG9等对20例复发难治的AML患者给予地西他滨(15mg/m2/d, d1-5)联合AA(阿克拉霉素+阿糖胞苷)(5+5)方案化疗，11例患者完全缓解(55%);国内也比较了地西他滨分别联合DAG、CAG、“3+7”三种方案在复发难治AML的有效性及安全性，结果显示：地西他滨联合DAG方案ORR率最高达47.7%，中位生存期最长达7.5个月，可能与去甲基化增加了化疗药物的敏感性有关。多项研究表明：地西他滨联合化疗对复发难治AML有较好的治疗作用，然而联合化疗药的最佳时序及剂量仍存在争议。地西他滨联合化疗后骨髓抑制出现时间晚，粒细胞缺乏时间长，平均缺乏时间18d，其最低点在化疗后12d，感染概率大，应及时住层流病房，有真菌感染史等高危感染患者应给予二级预防。

二、地西他滨在MDS中的应用

MDS是一组异质性克隆性造血干细胞疾病，其骨髓内细胞呈增生状态，同时或先后出现红细胞、粒细胞和巨核细胞的发育异常，可导致进行性、难治性外周血细胞减少。发病机制尚未完全阐明，目前认为多阶段的基因改变与表观遗传修饰共同参与了这一过程，最终导致MDS表型异质性、无效造血及向白血病转化。1997年uchida等2发现高危MDS患者PI5INK4B基因甲基化的频率较低危患者更高，2003年Christiansen等发现AML和MDS患者该基因甲基化升高，且甲基化提示预后较差，这些研究为MDS的去甲基化药物治疗提供了依据。最初, 地西他滨被FDA批准用于治疗MDS基于的是美国D-0007III期临床实验11。该研究中地西他滨治疗组(15mg/m2/d)×3获得了30%的临床反应率，CR率为9%，明显优于支持治疗组。不过随后有多项研究证实适当降低总剂量及增加给药天数可能使患者受益，20mg/m2/d连续5天静脉滴注可获得51%的临床反应率及34% 的CR率。该方案被许多机构认可，并且认为至少治疗3个疗程才可评估有效率。Michael Lu¨bbert12等进行的III期随机临床实验表明显示：相对于对照支持治疗组，地西他滨治疗组(15mg/m2/d, d1-3，6周为一循环)的高危MDS患者的无病生存期明显延长，且向白血病转化时间明显延长(1年转化率22% v 33%，2年转化率30% v43%)，地西他滨治疗组患者的生活质量显著提高，年龄小于75岁和MDS患病时间超过3个月的患者更易从中获益。此外，减低剂量的地西他滨(15mg/m2/d, d1-3)治疗能减轻、甚至摆脱低危MDS患者的输血依赖13，明显提高其生活质量，改善预后，延长生存期。有研究显示地西他滨似乎对血小板减少的患者具有很好的疗效，接受地西他滨治疗的中/高危MDS患者血小板的反应率为70%，并且58%患者在第一个周期后就有治疗反应，中位生存时间为25个月，明显高于无反应者，可能与去甲基化作用促进巨核细胞成熟与血小板释放有关14,15。地西他滨是细胞周期依赖性药物，需要足够的治疗周期以达到临床最大效果，并且对地西他滨有反应的患者可表现出持续的临床缓解。Kantarjian11等对比了地西他滨的3种应用方案：20mg/m2/d，静滴，d1-5; 10mg/m2/d, 静滴，d1-10; 10mg/m2/d, 皮下注射，d1-5。结果表明第一种方案疗效最佳。因此，地西他滨可用于MDS的所有亚型，地西他滨干扰的时间越早，患者获益越多，且需要足够的治疗疗程，患者一旦受益，地西他滨可持续应用。

三、讨论

DNA甲基化状态改变是引起肿瘤的一个重要因素，包括基因组甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化水平的异常升高导致基因组的不稳定和抑癌基因的不表达。地西他滨可克服核型不良所带来的预后不良，对于伴有复杂核型或5/7号染色体异常的初治或复发难治的AML/MDS均可以考虑选择去甲基化药物单药或联合其他药物治疗为后续的移植治疗创造时机。近年来去甲基化药物治疗已逐步成为MDS、复发难治及老年AML患者的一项重要治疗选择。DNMT抑制剂是通过影响基因甲基化状态，从表观遗传学来调控基因的表达。以DNMT抑制剂为基础的联合治疗是目前治疗老年AML、复发难治AML、MDS转化而来的AML的有效手段。对于MDS，过去认为只有获得完全缓解的患者才能改变自然病程，但目前研究表明AML和MDS患者在初次治疗时就采用靶向治疗，即使不能获得完全缓解若获得造血改善也能改变自然病程。地西他滨作为抗血液系统恶性肿瘤药物在中国的应用日益广泛，且使众多患者受益。地西他滨的主要不良反应为：骨髓受抑所致的感染和出血、3-4级血液学不良反应、3-4级感染，1-2级非血液学不良反应包括：感染、出血和血尿，予以抗感染、输注红细胞、血小板等支持治疗后均可度过抑制期，且与传统化疗方案的不良反应间的差异无统计学意义。虽然DNMT抑制剂的临床应用已有数十年的历史，但对该药治疗作用的研究仍在延续。

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