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王迎教授:急性髓系白血病的治疗进展

2022-5-5 11:0:53 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

急性髓系白血病(AML)是较为常见的一种成人血液系统恶性肿瘤,发病率随着年龄的增长而增加,并且AML患者总体预后较差。在AML治疗领域中,从1973年经典“7+3”化疗方案的问世至2000年FDA批准Gemtuzumab ozogamicin(GO)的很长一段时间内,未有新药的诞生。但自2017年,随着AML治疗领域的发展,AML的药物种类也出现了井喷式的增长,那么现如今AML治疗格局是怎么样的呢?在2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会(CCO)上,中国医学科学院血液病医院王迎教授以“急性髓系白血病的治疗进展”为题,介绍了目前AML的治疗格局。

传统化疗方案的探索

诱导治疗的探索

王迎教授首先表示,尽管在很长一段时间内,AML治疗领域没有新药问世,但临床工作者对于“7+3”治疗方案的优化和探索没有停止。2009年发表于新英格兰杂志的一篇研究,首次证明柔红霉素(DNR)从45mg/m2提升至90mg/m2,使≥60岁AML患者缓解率和总生存期(OS)显著改善。在该研究的亚组分析中,预后低危和中危组患者能从90mg/m2的DNR中,达到生存获益,而高危患者的生存期和缓解率无明显改善;伴NPM1突变的AML患者也能明显获益于90mg/m2DNR。随后多个研究也证实,DNR 60-90mg/m2相较于45mg/m2,能为AML患者带来显著的生存获益。中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版)、中国临床肿瘤学会(CSCO)2021版指南、NCCN指南(2020年版)均一级推荐DNR 60-90mg/m2联合阿糖胞苷(Ara-c)100-200mg/m2用于适合化疗(fit)AML患者的治疗。

中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队的一项单臂研究探索了高三尖杉酯碱(HHT)联合传统“7+3”方案(HAD方案)的疗效,AML患者CR率达到80.4%,3年OS率达到31.5%,3年无病生存(DFS)率达到41.5%;随后,又在HAD方案的基础上,提高阿糖胞苷(Ara-c)剂量至中剂量,AML患者的生存率和缓解率进一步提升,CR率达到92.0%,3年OS率达到58.7%,3年DFS率达到63.4%。2020年王建祥教授团队于Clinical Cancer Research杂志上发表了一项中剂量Ara-c疗效对比于标准剂量Ara-c的前瞻性随机对照研究结果,与标准剂量组相比,中剂量组CR率提高至86.8%,且不良反应事件未增多;在亚组分析中,中危组、低危组、AML-ETO1和CEBPA双突变患者更能获益于中剂量。中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版)、中国临床肿瘤学会(CSCO)2021版指南也将HAD方案作为fit AML患者的一线治疗推荐。

王迎教授对上述试验总结道,上述诱导方案的改进使低危、中危、NPM1突变、AML-ETO1、CEBPA双突变的AML患者的生存和缓解明显改善,但高危AML患者的生存未能获益于传统方案的优化,故其更需要新药的开发和应用来改善预后结局。

缓解后治疗的探索

对于完全缓解(CR)后的治疗选择,中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版)给出了完善的推荐,基于预后分层的治疗十分重要,具体治疗内容王迎教授总结如图1。

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图1

对于移植后的维持治疗,南方医科大学附属南方医院刘启发教授团队2020年发表于Lancet Oncology的一项研究结果表明,FLT3-ITD阳性的AML患者移植后使用索拉非尼维持治疗,累积复发率(CIR)降低且OS率提升。此外,陆军军医大学新桥医院张曦教授团队2020年发表于journal of clinical oncology一项研究结果表明,无特殊突变的AML患者移植后使用地西他滨维持治疗,CIR降低且OS率提升。这些研究结果也写入了中国成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)诊疗指南(2021年版)的推荐中。

新药的治疗探索

老年(≥60岁)和不适合化疗(unfit)AML患者在仅有“7+3”方案时,预后较差,缺乏有效治疗手段,但随着新药的问世,如BCL2抑制剂维奈克拉、去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷,老年和unfit AML患者的治疗选择逐渐增多。王迎教授总结了老年(≥60岁)和不适合化疗(unfit)AML患者的治疗流程,具体如图2。

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图2

在适合化疗的AML患者中,新药的治疗进展如何呢?王迎教授具体介绍道,2020年新英格兰杂志发表一项维奈克拉联合阿扎胞苷疗效对比单药阿扎胞苷用于伴有中高危细胞遗传学特征的fit AML患者的研究,结果表明维奈克拉联合阿扎胞苷能明显提高不同亚组患者的CR+CRi率和OS率。2021年journal of clinical oncology发表了一项维奈克拉联合FLAG-IDA用于复发难治性AML(R/R AML)和初治AML患者的研究,结果表明维奈克拉联合FLAG-IDA使初治AML患者总体缓解率(ORR)达到97%,MRD阴性CR率达到96%,使R/R AML患者ORR达到72%,MRD阴性CR率达到69%,生存也有明显获益,不良事件以骨髓抑制为主。除了上述维奈克拉的研究外,FLT3抑制剂吉瑞替尼也取得了显著进展,2019年新英格兰杂志发表了吉瑞替尼与挽救性化疗用于伴有FLT3突变的R/R AML患者的疗效对比研究,结果表明相比于挽救性化疗组,吉瑞替尼组能够显著提高ORR率(67.6% vs 25.8%),而且有更多的患者能桥接至异基因造血干细胞移植,中位OS显著提高(9.3个月vs 5.6个月)。

王迎教授对该部分总结道,新药的拓展不但为老年、unfit、复发难治性AML患者带来了新的治疗希望,也提高了伴有中高危遗传学特征的fit AML患者的生存率和缓解率。此外,王迎教还授强调道,对于R/R AML患者应行染色体和二代基因突变检测,以明确是否存在或新出现特异性的异常染色体和突变基因,进而为治疗选择提供帮助。

总结

王迎教授最后总结道,随着移植技术的完善和传统化疗方案的优化,AML患者的生存率和缓解率逐年提升;同其他血液系统恶性肿瘤一样,AML也依赖于精准诊断、分层治疗和规范诊治,而且随着各类靶向药物的问世,精准诊断和预后分层对于AML的治疗意义越来越重,临床工作者需要予以相应重视。

 

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