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全面解析IDH突变对AML发展和治疗的影响

2022-1-14 10:32:6 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

 

异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)和异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)的突变在多种髓系恶性肿瘤中普遍存在。突变型IDH蛋白通过竞争性抑制α-酮戊二酸(α-KG)依赖性双加氧酶,使细胞分化受阻。在组蛋白和DNA去甲基化中突变型IDH1和IDH2的小分子抑制剂已经被开发出来,在各阶段临床试验中均有所进展。近日,Nature子刊——《Nature Reviews Clinical Oncology》(影响因子 66.675)发表的一篇综述详细介绍了IDH突变的生物学特征、在各类相关肿瘤中的预后情况、IDH突变靶向药物治疗相关肿瘤的研究数据及针对肿瘤潜在发病机制治疗等丰富内容1。正值同类首创IDH1突变抑制剂艾伏尼布即将有望惠及中国AML患者之际,特邀南方医科大学血液病研究所所长刘启发教授对急性髓系白血病(AML)中IDH突变相关内容进行精彩解读与点评!

核心要点

? IDH1或IDH2突变导致代谢产物D-2-羟基戊二酸(D-2HG)的产生积聚,对AML的细胞表观遗传学、分化模式和代谢概况具有深远影响。

? IDH突变的发生率、早发性及其突变蛋白在AML细胞中的一致表达,使其在AML中成为一个极具吸引力的治疗靶点。

? 突变IDH1和IDH2在AML发生和发展中的作用可能是短暂或动态的,且与环境相关。

? 疾病复发时的IDH突变状态可以为了解复发机制提供思路。在AML中,突变的IDH1或IDH2受到抑制后会产生恢复D-2HG生成的耐药性突变。

AML中IDH突变的生物学特性

约20%的AML患者存在IDH1(R132C和R132H)或IDH2(R172和R140)体细胞突变(图1)。IDH突变酶新的活性是将α-KG转化为代谢产物D-2HG,该过程消耗NADPH,生成NADP+。杂合子状态是D-2HG产生的必要条件,而IDH突变几乎都是杂合的。酶复合物中突变IDH亚基的存在有利于封闭构象,并赋予NADPH高亲和力,可将α-KG还原为D-2HG。IDH突变致病的确切机制仍不清楚,但D-2HG和α-KG的结构相似性导致了竞争性抑制。因此,在IDH突变AML中,利用α-KG作为底物的通路受到干扰,导致组蛋白和DNA甲基化、染色质重塑、细胞分化阻断和其他转化效应的表观遗传失调。

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图1.IDH突变涉及不同瘤种,包括血液领域AML

AML中IDH突变抑制剂的发展

IDH突变常发生在AML早期,在细胞中特异性表达,由此其成为引人注目的治疗靶点。IDH突变小分子抑制剂、IDH突变定向免疫疗法和靶向IDH突变诱导的代谢障碍药物是当下的研究热点。

IDH突变独特的结构和功能特征促进了小分子抑制剂的发现(图2)。AGI-5198是第一个有效抑制IDH1突变的分子,在其体外试验中观察到D-2HG的产生减少90%,但其整体药代动力学和药效学特性使其未能成功进入临床应用。

经过一系列的化学优化后产生了具有更好药理特性的IDH1突变抑制剂(艾伏尼布,也被称为AG-120)、IDH2突变抑制剂(Enasidenib,AG-221)以及IDH1和IDH2突变的双重抑制剂(Vorasidenib,AG-881)。这些抑制剂通过与变构位点结合并阻止催化所需的构象变化,将突变酶稳定在开放的非活性构象。

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图2. 小分子抑制剂的发现

IDH突变型AML

预后及生物学

AML是成人中最常见的急性白血病,其特征是低分化髓系细胞不受控制的增殖进而导致未成熟的髓系细胞或原始细胞累积。AML患者5年总生存(OS)率约为40-50%,不过预后会随年龄增加以及复发和/或难治性(R/R)疾病的出现而逐渐变差,5年OS率可降低至5-10%。

一项纳入33项研究数据、涉及12747例AML患者的荟萃分析阐明了IDH突变的预后价值。与IDH野生型患者相比,IDH-1突变型AML患者亚群的OS(HR 1.17;95% CI 1.05-1.31)和无事件生存(EFS)率(HR 1.29;95% CI 1.07-1.56)更差,且完全缓解(CR)率更低(RR 1.21;95%CI 1.02-1.44)。有趣的是,尽管IDH2-R172突变患者的CR率较低(RR 2.14;95%CI 1.61-2.85),但IDH2(R172和R140)突变患者的OS表现出有利的趋势(HR 0.78; 95% CI 0.66–0.93)。虽然这项分析较为全面,并认可这些研究之间的异质性,但其他研究并没有发现IDH突变对AML预后的影响。这些差异可能反映了患者群体的差异、共突变的作用或选择用于分析的遗传亚群的差异。

IDH抑制剂治疗

1. 艾伏尼布(IDH1抑制剂)

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表1.艾伏尼布相关研究

单药治疗R/R AML:一项艾伏尼布单药治疗IDH1突变型AML患者的I期研究纳入了258例IDH1突变的血液系统恶性肿瘤患者,其中179例患者为R/R AML。尽管20.7%的患者发生了≥3级TRAE(最常见的是QT间期延长[7.8%]、分化综合征[3.9%]和血小板计数下降[3.4%]),但艾伏尼布总体耐受性良好。在125例每天接受500 mg艾伏尼布并至少随访6个月的R/R AML患者中,客观缓解率(ORR)为41.6%,CR+伴部分血液学恢复的CR(CR/CRh)率为30.4%,CR率为21.6%,中位OS为8.8个月,达到CR或CRh患者的中位OS未达到(中位随访时间为14.3个月),除CR或CRh外,达到客观缓解患者的中位OS为9.3个月,而无缓解患者的中位OS仅为3.9个月。此外,21%的CR或CRh患者在一个或多个时间点清除了骨髓单核细胞(BMMC)的IDH1突变,且这一特征与较好的缓解有关:25例CR患者中有28%实现了IDH1突变清除,而未达到CR的患者则没有。这些发现为FDA批准艾伏尼布治疗IDH1突变的R/R AML患者奠定了基础。

单药治疗初诊AML:一项艾伏尼布单药治疗初诊的IDH1突变型AML患者的I期研究纳入34例患者,在不符合标准强化诱导化疗的患者亚组中,≥3级TRAE的发生率为38%,分化综合征的发生率为9%,QT间期延长的发生率为6%。CR/CRh率为42.4%(CR率为30.3%),ORR为54.5%,中位OS为12.6个月。对其中30例患者进行了IDH1 VAF纵向评估,在64.3%的CR或CRh患者中观察到BMMC的突变清除,而在没有达到CR或CRh的患者中观察到的突变清除率为0%(P<0.001)。这些数据支持FDA批准艾伏尼布作为这部分患者的一线治疗。尽管队列规模较小,但这些数据表明,与R/R AML患者相比,初诊的AML患者对艾伏尼布的反应更好。因此,艾伏尼布治疗的时机和获益人群选择也非常重要。

联合化疗治疗初诊AML:一项艾伏尼布或Enasenib联合诱导和巩固化疗治疗初诊的IDH突变AML患者的I期临床研究观察到联合方案的TRAE与单药治疗相似,在接受艾伏尼布治疗的60例患者和接受Enasidenib治疗的91例患者中,诱导治疗结束时的CR率分别为55%和47%,CR/CRh率分别为72%和63%,使用这两种药物治疗原发AML患者的总体缓解情况比继发性AML患者更好。39%的CR或CRh患者清除了BMMC中的IDH1突变,23%清除了IDH2突变。两个治疗组的12个月OS率均超过75%,优于其他研究中的数据,在老年患者中这一优势更加明显。因此,突变IDH抑制剂联合强化诱导化疗和巩固化疗是IDH突变AML患者一种有前景的治疗方法。

联合去甲基化药物治疗初诊AML:一项治疗初诊的IDH1突变型AML患者的I/II期试验显示,艾伏尼布联合阿扎胞苷可诱导白血病细胞分化和细胞凋亡,ORR为78.3%,CR率为60.9%。这些有前景的研究结果促进了艾伏尼布联合阿扎胞苷与安慰剂联合阿扎胞苷对比的III期AGILE试验(NCT03173248)开展。

AGILE研究在2021年12月的ASH会议上公布了最新进展,这是一项评估艾伏尼布联合阿扎胞苷一线治疗初诊IDH1突变AML患者的关键III期临床研究,其结果显示,与安慰剂联合阿扎胞苷相比,艾伏尼布联合阿扎胞苷可显著改善EFS(HR=0.33,P=0.0011),降低患者缓解后复发、进展或者死亡风险67%,显著延长OS(24.0个月 vs 7.9个月,P=0.0005),显著提高CR率(47.2% vs 14.9%,P<0.0001)、CR/CRh率(52.8% vs 17.6%,P<0.0001)和ORR(62.5% vs 18.9%,P<0.0001),患者的疾病缓解转化为生存获益,所有亚组在EFS和OS上获益一致,且感染发生率明显更低(28.2% vs 49.3%),未发生治疗相关的死亡。

联合BCL-2抑制剂治疗R/R AML:艾伏尼布联合维奈克拉用于IDH1突变血液系统恶性肿瘤患者的I/II期试验正在进行(NCT03471260),在R/R AML患者中有望观察到有前景的初步疗效和安全性。事实上,随着越来越多的临床前和临床研究数据的积累,开发利用IDH突变的疗法将落到实处。

2. Enasidenib(IDH2抑制剂)

Enasidenib是从先导化合物AGI-6780优化而来,是一种口服、选择性且有效的IDH2抑制剂,能够降低D-2HG水平,逆转组蛋白甲基化模式,且在体外和体内AML模型中均能诱导细胞分化。在移植了IDH2-R140Q 突变的人AML原代细胞的小鼠中,该药物具有良好的耐受性,并将移植细胞中的胞内D-2HG水平降低到可检测的限度以下,且移植细胞开始表达分化标志物,包括CD11b、CD14、CD15和CD24。第38天,>60%的人AML细胞已经分化。相应地,表达KIT的未成熟人AML细胞减少,AML原始细胞比例减少2-35倍。

未来研究的方向

分化阻滞是IDH突变型AML的一致特征,IDH突变抑制剂能有效诱导分化。然而,使用IDH突变抑制剂很少观察到细胞凋亡和细胞死亡,这突出了联合治疗对最大治疗获益的重要性。此外,IDH突变发生在AML发病早期,但目前的大多数试验都是在晚期疾病患者中进行,鉴于D-2HG随着肿瘤演变而有所变化,因此IDH靶向治疗时机的探索也至关重要。

专家点评

IDH1作为代谢酶的功能早先被大众熟知,但其在肿瘤中的突变情况很长一段时间一直未被发现。直到2008年IDH1突变驱动肿瘤进展才第一次进入人们的视野2,此后多项研究表明AML患者存在IDH1突变3,且与不良预后相关:与IDH野生型患者相比,IDH1突变型AML患者亚群的OS和EFS率更差,CR率更低。IDH1突变参与AML的发生发展,不仅对AML有预后提示作用,也可作为AML的治疗靶点。

艾伏尼布是全球首款广泛应用于临床的靶向IDH1突变的小分子抑制剂,在既往治疗IDH1突变AML患者的多项研究中取得显著疗效。

对于初诊IDH1突变AML患者群体来说,艾伏尼布不仅单药治疗的良好疗效及安全性在AG120-C-001临床研究中有所体现4,与阿扎胞苷联合方案在一项Ⅰb期研究同样显示良好的安全性和有效性5,且在刚召开的ASH年会上报道的III期研究AGILE中得到了进一步验证6,而评估艾伏尼布与标准诱导和巩固治疗联合方案的AG120-221-C-001Ⅰ期研究中,CR+不完全血液学恢复(CRi)/不完全血小板恢复(CRp)缓解率和1年OS率均显示令人鼓舞的数据7。

而对于R/R IDH1突变AML患者,艾伏尼布的有效性已在一项多中心、单臂、开放标签的I期临床试验(AG120-C-001)中得到证实4,中国IDH1突变的R/R AML患者的首个桥接注册试验——CS3010-101研究结果也显示了其优异的疗效和良好的安全性。

基于以上这些突破性的临床试验结果,艾伏尼布已在国外被批准广泛应用于IDH1突变AML患者,很高兴看到艾伏尼布有望在国内临床实践中也用于治疗携带IDH1突变的成人复发或难治性AML患者。期待研究者们不断挖掘 IDH1突变相关的治疗策略潜力,丰富AML患者的治疗选择。

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刘启发 教授

主任医师,教授,博士生导师

 

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