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MRD指导急性髓系白血病疫苗应用的探索

2022-1-8 10:4:8 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

 

摘要号:1274

题目:异基因白血病来源的树突细胞疫苗治疗急性髓系白血病患者可实现MRD转换和提高生存率

研究背景

微小残留病(MRD)的持续存在是AML不良的预后因素,可预测复发。在I期研究中,异基因白血病来源的树突细胞疫苗DCP-001已显示出安全性以及体液和细胞免疫反应(A.A. van de Loosdrecht, et al. Cancer Immunol. Immunother. 2018;67:1505)。在II期研究(NCT03697707)中,研究者报告了MRD转化的进展和评估、无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)。

研究方法

第一次完全缓解(CR1)伴有MRD的不适合造血干细胞移植的AML患者,每两周接受1次皮内注射25e6或50e6 cells/vc的DCP-001疫苗,共4次。随后在第14和18周接受2次10e6 cells/vc。通过流式细胞术和/或分子分析在4个时间点(基线、第14、20和32周)评估MRD水平,随访至开始接种疫苗后70周。主要终点是疫苗接种对MRD状态的影响以及两种疫苗接种剂量的安全性和耐受性。次要终点包括RFS、OS和免疫学反应评估。

研究结果

已有26例患者入组,其中6例患者由于在开始DCP-001治疗后的两个月内复发,因此20例患者可评估MRD反应(每个剂量组有10例)。25e6 cells/vc组的中位随访时间为389天(范围:148-546),50e6 cells/vc组为224天(范围77-347)。从CR1到第一次DCP-001剂量的中位时间为272天,表1显示了人口统计学,包括EN风险和AML突变。

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图1显示了所有20例患者的疾病和生存状况(数据截止日期为21年11月2日)。共有3例患者在接受了所有6个计划剂量的DCP-001后接受了骨髓移植。3例患者在疾病进展后死亡。

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在DCP-001疫苗接种后的几个时间点评估了MRD。表2描述了MRD转换、水平下降和稳定的情况。MRD水平下降是指与基线相比,MRD水平至少下降1log10。MRD稳定是指没有复发,变化<1log10(增加或减少)。

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在20例患者中,有4例观察到MRD转换。如图2所示。

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图3和图4分别显示了RFS和OS的Kaplan Meier曲线。中位RFS和OS均未达到。11例患者随访至第70周,其中3例患者在第32周(第224天)未结束治疗。图5显示了MRD转换患者与未转换患者的OS。

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DCP-001的耐受性良好,大多数不良事件(AE)为注射部位不良反应,CICAE最高等级为2级,无严重不良事件发生,如表3。

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研究结论

DCP-001的耐受性良好,副作用有限,可使30%的患者实现MRD转化,或使MRD水平至少下降1Log10。与MRD阳性的患者相比,MRD转化的患者无复发且生存>224天,显示出OS率的提高。稳定的MRD患者(35%)正在接受随访,到目前为止,在第32周(治疗结束)后没有发现复发。中位OS和RFS尚未达到。DCP-001是一种安全且有前景的治疗方式,用于CR1期AML患者的维持治疗,能够保持MRD水平稳定或转为MRD阴性

摘要号:1278

题目:WT1重组蛋白疫苗在老年AML缓解期患者中的首次人体研究:单中心的经验

研究背景

几十年来,人们一直在寻求疫苗接种策略来维持AML的缓解。WT1蛋白具有高度的免疫原性,并经常在AML中过量表达。研究者报告了一项I/II期临床试验(NCT01051063)的单中心经验,该试验是基于WT1重组蛋白(WT1-A10)和疫苗佐剂AS01B在5例老年AML患者中的首次人体方案。

研究方法

主要入组标准:诊断时AML细胞中WT1转录物过度表达(qRT-PCR);1或2次诱导化疗,部分缓解(PR)或血细胞计数未完全恢复的形态学完全缓解(CRi)。人剂量WT1-A10 + AS01B含有200μg的WT1-A10抗原。受试者通过肌肉注射接受疫苗。

研究结果

共有5例患者(中位年龄69岁,范围:63-75岁)接种了基于WT1蛋白的疫苗(如下表),在接受了中位3个疗程(1-5个疗程)的标准化疗后,共接受了62次疫苗。重复的疫苗接种具有可接受的安全性,因此耐受性良好。2例患者出现了治疗相关的毒性,注射部位疼痛(CTCAE v.3,2级)和注射部位炎症(CTCAE v.3,1级)。症状为轻度/中度并完全缓解。没有发现血液学毒性。从第一次疫苗接种开始,中位PFS为28.8个月(范围:1-59),中位OS为35.4个月(范围:3-75),这一老年患者队列显示出高于平均水平的临床疗效(如下表),表明基于WT1的疫苗治疗具有潜在的临床疗效。所有接种疫苗的患者在基于WT1的疫苗治疗前均显示WT1比值升高,而在疫苗治疗后显示出正常水平(下图A)。2例患者在3次疫苗后表现出早期复发,并在3例患者中观察到临床获益:1例患者在疫苗接种期间实现了完全和持续的MRD清除(NPM1比率),在第18次疫苗接种时实现分子学CR。该患者在最初诊断为AML 5.5年后,即最后一次疫苗3.5年后,仍保持分子CR,因无关原因死亡。1例患者在59个月内保持了长期的血液学和分子学缓解,直到最后一次,即第21次疫苗后11个月发生分子学复发。

有趣的是,1例患者血液学复发时发生了完全的克隆转换,失去了WT1的过度表达:虽然最初诊断时的克隆存在FLT3、NPM1和SRSF2突变,但复发时检测到BRAF、KRAS和STAG2突变(下图B),表明表达WT1的AML克隆正在受到抑制。

在1例患者中进行了流式细胞术研究以阐明特定的细胞免疫反应。CD4+T细胞的免疫反应通过强IFN-γ和TNF表达(下图C),表明疫苗接种后的有效免疫刺激,而CD8+T细胞未能上调这些关键细胞因子。

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研究结论

这种疫苗方案显示出良好的可行性,具有非常可接受的安全性,且缓解期似乎比预期时间要长,同时还能清除MRD。因此,该研究数据提供了基于WT1蛋白的疫苗疗法对AML患者的潜在临床疗效的证据,使这种维持方法成为更复杂策略的潜在替代方案,特别是对有合并症的老年患者。

 

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