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华氏巨球蛋白血症的个体化治疗策略

2021-10-25 15:11:44 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

 

华氏巨球蛋白血症(WM)是一种少见的、以血清单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴瘤,MYD88突变和CXCR4突变为常见的分子学改变,可影响WM治疗的疗效和无进展生存期(PFS)。

约50%-60%的WM患者存在MYD88突变而CXCR4无突变(MYD88MUT和CXCR4WT)。口服小分子靶向药物布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)伊布替尼是MYD88MUT和CXCR4WT患者的理想治疗选择,伊布替尼单药治疗的总缓解率(ORR)为100%,5年PFS率为70%。但是,在选择治疗方案时应考虑患者自身特征,伴有心血管疾病史或既存心律失常的患者使用伊布替尼治疗时要警惕房颤的发生。此外,患者和临床医生也应了解BTKi单药治疗应持续至疾病进展(PD)或出现不可耐受的不良反应,暂时或永久停用BTKi可能会导致戒断症状和血清IgM水平迅速反弹。

30%-40%的WM患者存在MYD88MUT和CXCR4MUT。CXCR4MUT患者更易出现较高血清IgM水平、症状性高黏滞血症和获得性血管性血友病。在这些患者中,较少首选伊布替尼单药治疗,这种情况下适合采用化学免疫治疗或基于蛋白酶体抑制剂的治疗方案。一项纳入63例WM患者(其中已知49例患者为CXCR4突变状态)的回顾性研究数据显示,CXCR4突变患者与没有CXCR4突变患者相比,接受硼替佐米和利妥昔单抗治疗的PFS和总生存期(OS)无显著差异。在一项纳入69例WM患者的前瞻性研究中,患者接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)方案治疗,结果显示CXCR4突变与否与患者的疾病缓解率或OS无关。另外,在对接受含硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米的方案作为一线治疗的WM患者进行的汇总分析中也报告了类似的结果。在有或无CXCR4突变的WM患者之间,未观察到一线治疗开始后患者的缓解率、PFS或OS之间的差异。INNOVATE研究结果证明了伊布替尼联合利妥昔单抗是治疗WM患者安全而有效的方案,该研究报告的IgM反跳的发生率较低(8%),没有需要接受血浆置换的患者,表明伊布替尼与利妥昔单抗联合治疗是CXCR4MUT患者合适的治疗选择。因此,该方案可以在该队列中使用,但同时要考虑到利妥昔单抗输注相关反应。

5%-10%的WM患者为MYD88WT和CXCR4WT,这类患者具有特定的临床特征,如OS较短和向侵袭性淋巴瘤转化的风险增加。一项回顾性研究的结果表明,BR方案可作为该类患者的一种治疗选择。然而,另一项前瞻性研究表明,使用BR方案治疗的6例MYD88WT患者的PFS较短。一项使用等位基因特异性聚合酶链反应(AS-PCR)检测CD19分选的骨髓细胞中MYD88突变状态的研究结果显示,伊布替尼单药治疗MYD88WT患者的缓解率较低。而在INNOVATE研究中,MYD88WT和CXCR4WT患者接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗后的ORR为81%,主要缓解率为63%,非常好的部分缓解(VGPR)率为27%,30个月PFS率为80%。然而,在这项研究中,使用二代测序(NGS)评估136例未经选择的患者骨髓细胞中MYD88突变状态,15%的患者为MYD88WT和CXCR4WT。NGS的灵敏度可能低于AS-PCR,尤其是对于疾病负荷较低的患者。

前瞻性研究结果显示,新型BTKi阿卡替尼和泽布替尼对MYD88WT的WM患者有效。在使用阿卡替尼治疗WM的研究中,共纳入106例患者,47%的患者进行了基因分型,28%的患者为MYD88WT。MYD88基因分型的检测手段由参与中心自行决定,结果显示,这些患者的ORR和主要缓解率分别为78%和57%。ASPEN研究中的队列2中纳入28例患有MYD88WT的WM患者,患者接受了泽布替尼治疗,使用NGS在未选择的骨髓组织中评估MYD88突变状态。研究结果显示,泽布替尼治疗的ORR、主要缓解率和VGPR率分别为80%、50%和27%,18个月PFS率为68%。

总的来说,基因组分析已成为WM患者个体化治疗决策的潜在依据。

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