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CLL患者BTK抑制剂耐药原因及治疗选择

2021-8-10 15:45:20 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

 

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴增殖性疾病,来源于成熟的单克隆B淋巴细胞。CLL主要发生于中老年人群,以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征,且常合并其他疾病。以BTK抑制剂为代表的靶向治疗药物改善了CLL患者的预后,开启了CLL治疗的“无化疗”新时代。然而,部分患者会出现BTK抑制剂耐药的情况,预后较差。

CLL患者BTK抑制剂耐药机制

李志铭教授表示,目前来说,BTK抑制剂耐药机制仍有较多探索的空间。大家最为认可的是C481位点发生C481S突变,由此BTK抑制剂无法完全结合BTK靶点,从而产生耐药。另外下游的PLCγ2突变也是BTK抑制剂耐药的常见机制。多项BTK抑制剂耐药机制的研究和探索正在进行中,有研究发现,免疫治疗相关因素可能也与BTK抑制剂耐药相关,期待其进一步的研究结果。

BTK抑制剂耐药CLL患者的治疗选择

李志铭教授表示,目前BTK抑制剂耐药的问题非常棘手。既往报道显示使用BTK抑制剂后疾病进展的CLL患者预后差,其他新型药物可以有效改善BTK抑制剂耐药CLL患者的预后,但目前新药治疗疗效数据有限,现有多为小样本前瞻性研究和回顾性队列研究。

对于BTK抑制剂耐药的CLL患者,李志铭教授表示可以考虑进行CAR-T细胞治疗。一项小样本研究纳入了24例伊布替尼耐药的复发难治性(R/R)CLL患者,予以CD19-CAR-T细胞治疗,总缓解率(ORR)为71%,其中完全缓解(CR)率为17%,提示CAR-T细胞疗法是该类患者可选择的治疗方案。此外还有更多CAR-T细胞治疗的相关研究正在探索中,期待其出色的临床结果。

另外,CLL患者BTK抑制剂耐药后也可以选择PI3K抑制剂。在2020年ASH年会上报道的“U2方案”(PI3Kδ抑制剂Umbralisib和新型CD20单抗Ublituximab组成)治疗BTK抑制剂耐药的CLL患者的ORR可达80%以上,且耐受良好。此外,新型BTK抑制剂LOXO-305是一种高度选择性的非共价BTK抑制剂,具有最小的脱靶激酶抑制效应,能与BTK C481S结合,1期临床试验中,在26例CLL/SLL患者中耐受性良好。有待于大样本的临床研究的更多探索。

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