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血液肿瘤诊疗模式的创新与变革

2021-8-6 9:59:38 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

血液肿瘤现状

目前全球肿瘤防治形式非常严峻,统计显示,在全球134个国家中,肿瘤是导致过早死亡(30-69岁)的第一或第二原因。其中,血液肿瘤发病率和死亡率较高,全球肿瘤发病和死亡率前十位包括白血病和淋巴瘤。此外,血液肿瘤具有多样性的发病特点,目前已知40多种白血病,50多种淋巴瘤,且随着细胞遗传学和分子生物学的发展,越来越多的罕见类型血液肿瘤逐渐被发现。

血液肿瘤治疗的突破性进展

白血病、淋巴瘤等血液肿瘤是影响人民健康的重大疾病。其中白血病的治疗模式经历了联合化疗、造血干细胞移植、单抗靶向治疗、“北京方案”再到CAR-T细胞治疗等方式的改变,已经有了突破性进展。

靶向药物治疗极大改善血液肿瘤预后

靶向药物治疗对血液肿瘤预后的改善发挥了令人瞩目的效果。既往慢性髓系白血病(CML)患者的生存期约为3-4年,目前CML患者的10年总生存(OS)率可达83%,这可能与靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用有密切关系。急性早幼粒细胞白血病(APL)曾经是致死率极高的恶性肿瘤,随着治疗方式的不断改进,我国上海团队应用全反式维甲酸(ATRA)成为全球APL治疗的转折点。黄晓军教授认为,联合维甲酸和砷剂的“上海方案”是通过诱导分化的原理实现了靶向治疗,使APL患者的生存率达到95%左右,成为靶向治疗的先驱和范例。此外,口服砷剂治疗APL被证实与静脉砷剂等效,可形成居家治疗的新模式,影响了国际指南。口服砷剂也被列入了我国医疗保险清单,促进了我国中医药的振兴发展。

“北京方案”创造“人人都有供者”新时代

供者来源匮乏一直是限制血液病造血干细胞移植的世界性难题,既往只有供受者配型全合才能进行移植。在2000年前,全球尝试多种方法均未解决半相合造血干细胞移植系列难点(植入率低、抗宿主病发生率高、生存率低等),因此,跨越人类白细胞抗原(HLA)屏障实现半相合移植是多年的梦想。经过不断地研究探索,黄晓军教授发现,供者应用粒细胞集落刺激因子可以降低移植物抗宿主病发生率。因此,黄晓军教授团队通过对供者进行细胞因子诱导免疫耐受,应用集落刺激因子G-CSF在体内进行免疫调节,并配合患者进行强化免疫抑制+抗胸腺球蛋白等治疗,在2000年第一例同胞半相合造血干细胞移植顺利完成,2002年第一例父母半相合造血干细胞移植也随之完成。系列新技术确保了造血干细胞成功植入、降低抗宿主病发生率,攻克了植入率低、抗宿主病发生率高的难点。

创建系列新技术形成完善的半相合移植体系是一个艰难的过程,抗宿主病发生率是否可以进一步降低、半相合移植后是否能预防白血病复发、半相合移植疗效是否优于化疗、半相合移植疗效是否优于全合移植等问题仍有待探索。黄晓军教授团队进行了多项相关研究,创建了系列新技术完善半相合移植体系,一项全球最大半相合移植队列研究发现,年轻供者更优,第一选择为子女。另外,一项前瞻性研究首次证实半相合移植的疗效优于化疗,一项前瞻性多中心研究首次证实半相合移植与全合移植疗效相同,奠定了半相合移植成为白血病一线治疗的基础。目前一项颠覆传统认知的研究首次发现,疗效与配型不合程度不再相关,抗宿主病和总生存率与配型不合程度均无关。

基于这一系列工作,创建了全球首个非体外去T单倍型移植体系,“北京方案”成为全球半相合移植新标准,也是缺乏相合供者的可靠替代方案,推动了全球造血干细胞移植的快速发展。

CAR-T细胞靶向治疗开启血液肿瘤治疗新纪元

虽然目前国内仅有一款获批的CAR-T产品,但中国CAR-T产品的研究如火如荼,中国是继美国之后世界第二大CAR-T临床研究的国家。研究靶点包括CD19、CD22、BCMA、CD20、CD123等多个靶点。黄晓军教授表示,虽然我国的CAR-T治疗的疗效并不亚于国外,但我国CAR-T细胞治疗在研究方法、临床应用等方面仍有进一步改进的空间。

血液肿瘤待解决的问题及对策

我国血液肿瘤的诊疗尚存一些亟待解决的问题,如:(1)我国血液肿瘤误诊率较高;(2)我国血液肿瘤患者经济负担较重;(2)我国现有药物和治疗手段可选择性仍不足;(3)我国血液肿瘤患者的生存率需要进一步提高。针对目前血液肿瘤诊疗方面的一些问题,我国相关工作者不断寻找新的治疗对策。如使血液肿瘤药物的医保覆盖范围越来越广、推进血液肿瘤标准化规范化诊疗、积极探索新靶点等。

造血干细胞移植是未来攻坚的方向,我们需要建立分层乃至个性化的造血干细胞移植方案,建立干细胞获取、扩增、分化、存储和使用等标准化流程,优化造血干细胞移植,在免疫耐受、植入不良、免疫重建等应用的基础问题方面进行高层次优势整合。另外,新药及新治疗方式不断涌现,努力平衡以及结合两者间的关系,也是我国研究者们需要解决的问题。


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