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阿扎胞苷用于急性髓系白血病的最新研究进展

2021-4-1 7:51:44 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

AZA单药治疗初治AML的研究

如图1所示,本研究探讨了阿扎胞苷(AZA)单药对比氟达拉滨联合阿糖胞苷(FLUGA)治疗老年初治AML患者的疗效。该研究共入组283名患者。入组患者年龄≥65岁,ECOG评分<4分。

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图1

结果显示,对比AZA单药组,FLUGA方案治疗3个周期时的完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解(CR/CRi)率更高(32.6% vs 22.5%)。但随着用药疗程数增加,AZA单药组患者CR/CRi率提高到29%,与FLUGA组无显著差异(29% vs 33%)。同时,两组治疗后中位累积复发时间无显著差异。与FLUGA方案相比,AZA单药方案的中位总生存期(OS,9.8个月 vs 4.1个月)更长,患者获益更显著。

如图2所示,本研究为阿扎胞苷(AZA)对比地西他滨(DEC)用于强化疗不耐受初治AML患者的III期临床研究,主要终点为CR率和OS。该研究共入组815名患者,患者年龄为75岁及以上。

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图2

结果显示,AZA和DEC治疗强化疗不耐受初治AML患者,两组CR率(17.5% vs 19.2%)、中位OS(8.7个月 vs 8.2个月)均无显著差异。通过年龄、性别、细胞遗传学危险度、ECOG评分等亚组分析,数据显示AZA与DEC治疗不同亚组患者在OS上均无显著差异。AZA与DEC两组不良反应发生率无显著差异。

如图3所示,一项德国的研究调查了2011年至2018年德国老年AML一线治疗的用药趋势及疗效进展。

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图 3

研究发现,随着时间的推移,一线使用强化疗患者比例显著降低(从71.4%降至40.8%),使用去甲基化药物(HMA)的患者比例显著提高(从11%升高至44%)。在总人群中,经过一线治疗90天后,非强化疗组的CR率低于强化疗组(2.9% vs 57.2%),但患者无进展生存期(PFS)和OS无显著差异。HMA治疗患者中,低原始细胞比例患者的中位OS(353天 vs 232天)及中位PFS(353天 vs 217天)均显著优于高原始细胞比例患者。

HMA未来与新药如CPX-351或维奈克拉联合可能达到更好的疗效,更多的患者可以实现CR,获得接受造血干细胞移植的机会。

AZA联合BCL2抑制剂的研究

VIALE-A研究(图4)对比了阿扎胞苷+维奈克拉(AZA+VEN)与阿扎胞苷+安慰剂(AZA+PBO)治疗老年初治强化疗不耐受AML患者的疗效。该研究入组了431名无法进行强化疗的AML患者。

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图4

结果显示,AZA+VEN的复合完全缓解率为66.4%,而AZA+PBO的复合完全缓解率仅为28.3%。无论对于细胞遗传学高危或中危、原发或继发AML患者,AZA+VEN的缓解率均优于AZA+PBO。同时,AZA+VEN的中位OS为14.7个月,AZA+PBO的中位OS为9.6个月,使用AZA+VEN的患者有明显的生存获益。

复发难治AML治疗进展

如图5所示,该研究探索了阿扎胞苷联合高三尖杉酯碱(HHT)在预后不良的AML患者中的疗效,评价了AZA联合HHT方案治疗预后不良AML患者的有效性和安全性。该研究纳入了预后不良的AML患者,分为两组,AZA+HIA(HHT、IDA、Ara-C)组和AZA+HAG(HHT、Ara-C、G-CSF)组。

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图5

研究结果显示,AZA+HAG组的ORR为72.7%,AZA+HIA组的ORR为60%。通过细胞实验,AZA+HHT和AZA单药相比,可明显提高白血病细胞的凋亡率(AZA+HHT vs HHT vs AZA:69.14% vs 34.41% vs 26.87%)。

AZA联合化疗(HHT)具有体外协同抗白血病作用,临床研究首次提示,该联合治疗方案对部分预后不良(包括复发难治、继发性和不良分子学改变)的AML患者治疗有效且耐受性良好。

如图6所示,该研究入组了34名至少完成一周期维奈克拉治疗的AML患者,给予VEN+HMA治疗。其中,76.5%的患者为门诊患者。

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图6

结果显示,13.8%的患者在HMA-VEN治疗后进行造血干细胞移植,中位OS可长达285天。该疗法使用更方便,多数患者只需要进行门诊治疗,无需住院,且安全性可控。

AML维持治疗进展

如图7所示,III期QUAZAR AML-001研究共入组469名经治疗后首次达到CR、不适合移植的AML患者,将其分为两组,一组口服AZA,一组服用安慰剂。

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图7

结果显示,口服AZA维持治疗可延长非移植AML患者的OS(22.8个月 vs 14.6个月)。在年龄≥75岁的亚组中,口服AZA的患者中位OS(24.8个月 vs 9.9个月)和中位无复发生存期(RFS,10.2个月 vs 2.3个月)均明显优于安慰剂组。

口服AZA组的不良反应在不同年龄组间相似,老年患者(≥75岁)中有较高的便秘发生率,但血小板减少的发生率更低,值得进一步研究。

一项墨西哥的研究探讨了对于已达到CR的AML患者,在服用AZA后是否可延长其生存的问题(图8)。该研究入组了15名在标准治疗后达到CR的患者,对其给予AZA治疗。

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图8

结果发现,患者的中位PFS为23个月,中位无事件生存期(EFS)为17个月,中位OS为24个月。虽然该研究样本量不大,但也可给我们一些启发。

最后,张红宾教授指出,国产阿扎胞苷已经上市,相比于进口阿扎胞苷,具有极大的价格优势,同时拥有国人临床研究数据,循证证据充足,为AML患者,特别是AML老年患者带来了更多的治疗希望。


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