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ALL治疗新方法 | 2019 ASH 摘要精选

2020-4-27 16:12:13 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的急性白血病之一,病因尚不明确,好发于儿童。一旦发病,进展非常迅速,很快就会到达晚期。新药、新疗法的不断涌现,以及精准分层诊疗的推进,使ALL治疗水平得到巨大提升。然而如何利用现有药物,为ALL患者制定最佳联合治疗方案,一直是临床探索的重要方向。本文撷取2019年美国血液学年会(ASH)公布的5篇ALL治疗相关摘要,重点讨论新诊断和复发难治性ALL的新疗法。

新诊断ALL

?ABSTRACT 740

GIMEMA LAL2116 D-Alba研究结果更新:达沙替尼(dasatinib)联合类固醇诱导治疗后使用博纳吐单抗(blinatumomab),治疗BCR-ABL1阳性成年ALL患者(n=63)。

研究方法

研究旨在评估基于达沙替尼和博纳吐单抗的联合方案在获得微小残留病(MRD)阴性(完全分子学缓解,如BCR-ABL1/ABL1=0)或阳性不可量化疾病方面的活性。

研究结果

中位随访时间为10个月(范围0.9-21.5个月)。目前为止,61例患者完成诱导治疗:博纳吐单抗第1周期 (n=55),第2周期(n=47),第3周期(n=33),第4周期(n=26),第5周期(n=17)。在达沙替尼诱导治疗结束时,17/58例患者出现分子学缓解(6例完全缓解,11例阳性不可量化疾病)。在主要终点(博纳吐单抗第2周期结束时),27/47例患者(56.3%)获得分子学缓解(17例完全缓解和10例阳性不可量化疾病)。在博纳吐治疗的后续几个周期,分子学缓解率进一步提高:第3周期后为65.7%,第4周期后为80%。

对15例有MRD增加证据的患者进行ABL1突变分析:8例为野生型,7例为突变型(6例为T315I,1例为E255K)。除了1例患者的突变发生在博纳吐单抗治疗之后以外,其他所有突变都发生在博纳吐单抗治疗之前,并在博纳吐单抗治疗后被“清除”。

总体来看,5例患者复发,12个月总生存(OS)率和无病生存(DFS)率分别为94.2%和87.8%。IKZF1阳性患者的DFS率明显较低(61.4%,p=0.01),这些患者有发生有害突变的倾向。目前为止,已经有12名患者接受异基因造血细胞移植(allo-HCT),无移植相关死亡记录。2例停止研究治疗,1例在诱导治疗期间死亡。

临床意义

此项研究表明,对于BCR-ABL1阳性患者,低强度化疗诱导和巩固治疗具有良好效果,包括高分子学缓解率和低治疗相关死亡率。然而对于获得完全分子学缓解的患者,是否有必要进行allo-HCT,还有待进一步探索。

?ABSTRACT 823

在新诊断(BCR-ABL1阴性)B细胞ALL老年患者(≥60岁)中,mini–hyper-CVD+奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)联用/不联用博纳吐单抗的II期研究。

研究方法

患者接受mini–hyper-CVD (环磷酰胺,地塞米松[剂量减少50%],不含蒽环素,甲氨蝶呤[剂量减少75%],阿糖胞苷0.5 g/m2 4次),最多8个周期。奥英妥珠单抗在第1周期第3天的剂量为1.3-1.8 mg/m2,在第2至4周期第3天的剂量为0.8-1.3 mg/m2。前4个周期给予利妥昔单抗(仅当CD20阳性时,33/58例患者)预防性鞘内化疗。治疗有效患者接受长达3年的POMP(巯基嘌呤、长春新碱、甲氨蝶呤、强的松)维持治疗。

为降低静脉闭塞病风险,于2017年3月修订研究方案,每周期分次给予奥英妥珠单抗(第1周期的第2天0.6 mg/m2,第8天0.3 mg/m2);在mini–hyper-CVD+ 奥英妥珠单抗治疗4个周期后,给予4个周期博纳吐单抗治疗,然后采用12个周期POMP和4个周期的博纳吐单抗(每3个周期POMP后进行1个周期博纳吐单抗治疗)进行维持治疗。

研究结果

64例患者接受了治疗,其中5例在登记时病情完全缓解。中位年龄68岁(范围60-81岁)。在59例可评估形态学缓解的患者中,58例获得缓解 (51例完全缓解;6例完全缓解伴不完全血小板恢复;1例完全缓解伴不完全血液学恢复)。48/62例患者在一个周期后达到MRD阴性,最终59/63例达到MRD阴性。无早期死亡,30天死亡率为0%,60天死亡率为3%。

≥70岁患者完全缓解/完全缓解伴不完全血小板恢复的死亡率高于60-69岁患者(p=0.02)。静脉闭塞病发生率为9%,与是否接受博纳吐单抗治疗无关。与hyper-CVAD联用/不联用利妥昔单抗(n=77)的历史队列相比,mini–hyper-CVD+ 奥英妥珠单抗联用/不联用博纳吐单抗可显著提高老年患者的3年OS率(54% vs 32%;p=0.007)。

临床意义

对于新诊断(BCR-ABL1阴性)B细胞ALL老年患者,低强度化疗方案mini–hyper-CVD+奥英妥珠单抗联用/不联用博纳吐单抗都是有效的,总体有效率为98%,3年OS率为54%。研究者表示,进一步优化该方案,减少化疗,对于>70岁患者是必要的。

?ABSTRACT 739

UKALL14 III期随机试验的首次分析,旨在确定标准诱导化疗方案中添加利妥昔单抗(不考虑细胞表面CD20的表达)能否改善前体B细胞ALL成人患者的无事件生存(EFS)(CRUK/09/006)。

研究方法

入组患者年龄为25-65岁,分别接受标准治疗(n=288)或标准治疗+利妥昔单抗治疗(n=289)。标准治疗方案包括柔红霉素、长春新碱、地塞米松和聚乙二醇天冬酰胺酶,联用/不联用伊马替尼。第3、10、17和24天给予利妥昔单抗375 mg/m2,标准治疗+利妥昔单抗治疗组有273例患者完成全部4个疗程利妥昔单抗治疗。各组均有约86例BCR-ABL1阳性患者。

研究结果

标准治疗与标准治疗+利妥昔单抗组的完全缓解率无差异(92.7% vs 94.8%),MRD缓解、严重不良事件(AE)发生率和无复发死亡率也无差异。

中位随访时间50.5个月(范围7天-83.6个月),两组的3年EFS率分别为41.9%(95%置信区间[CI]=35.8%-48.0%)和48.7% (CI=42.4%-54.8%),HR为0.88 (0.71-1.11;p=0.28)。值得注意的是,CD20表达>20%、10%-20%患者的EFS HR分别为2.20(1.27-3.81)、1.74(0.98-3.10),CD20表达<10%患者的EFS HR更低。

临床意义

这项研究在不同人群中有局限性。依然建议CD20阳性ALL成年患者加用利妥昔单抗。

复发难治性ALL

?ABSTRACT 277

SWOG 1312最终结果:CVP(环磷酰胺、长春新碱、强的松)联合奥英妥珠单抗治疗复发难治性CD22阳性B细胞ALL的I期研究(n=50)。

研究方法

所有患者(中位年龄43岁)接受了最多6个周期的奥英妥珠单抗联合CVP治疗,每个周期为28天,剂量增加采用标准3+3设计。18例患者(38%)曾接受过博纳吐单抗治疗;9例曾接受过allo-HCT;30%的患者存在低风险细胞遗传学,包括少数BCR-ABL1异常。在13例接受Ph染色体标记检测的患者中,5例呈阳性。

研究结果

常见的治疗相关AE为3/4级血液毒性,主要表现为发热性中性粒细胞减少。治疗过程中无肝静脉闭塞病发生,但在allo-HCT后有3例患者发生肝静脉闭塞病。13例患者在研究治疗后接受了allo-HCT。以最大耐受剂量(剂量水平为5)治疗的23例可评估患者的不完全血液学恢复的完全缓解率为61% (95%CI=39%-80%),3/5例具有Ph染色体样特征。不同剂量之间的反应率和肝毒性无统计学差异。

所有患者的中位OS为7.7个月,接受最大耐受剂量治疗患者的中位OS为10.9个月。值得注意的是,1例患者在没有进行移植的情况下,从登记开始已获得3.5年的缓解期。1例患者在治疗期间死亡,原因是活动性ALL引起的肺炎。

临床意义

对于复发难治性CD22阳性B细胞ALL患者,奥英妥珠单抗联合CVP是可耐受的。然而据INO-VATE研究报道,二者联合的应答率并不优于单一药物奥英妥珠单抗, 还无法肯定其用于复发难治性患者的疗效。还需进行随机研究,以确定不同组合策略在毒性、应答率和疗效持久性方面的差异。

?ABSTRACT LBA-1

儿童肿瘤组AALL1331研究报告:Ⅲ期随机研究显示,对于首次复发的中、高危B细胞ALL儿童和青少年/年轻患者,博纳吐单抗比化疗具有更好的疗效和耐受性。

研究方法

高危疾病定义为诊断后3年内发生骨髓内复发,或诊断后18个月内发生孤立的髓外复发。中危疾病定义为晚期复发和再诱导化疗结束时MRD至少为0.1%。将208例患者(中位年龄9岁,范围1-29岁)随机分为两组,分别接受巩固化疗(n=103)和博纳吐单抗治疗(n=105)。所有患者在随机分组前均接受再诱导化疗。

研究结果

中位随访1.4年后,与化疗相比,博纳吐单抗治疗的2年无病生存率(EFS,主要终点)(59.3% vs 41.0%,p=0.05)和2年OS率更高(79.4% vs 59.2%,p=0.005)。

临床意义

AALL1331试验确立了博纳吐单抗作为1-30岁高危和中危复发疾病患者巩固治疗的新标准。尚未解决的主要问题为:是否需要在使用博纳吐单抗之前进行再诱导化疗初始阻断?

总结

新药的出现为ALL患者带来了更多的治疗机会,然而更多的机会意味着更大的挑战,最佳ALL治疗方案的选择仍然是不可回避的临床难题。ALL治疗的探索道路还很长,未来还需开展更多、更深入的临床研究。


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