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对于不适用标准治疗的IDH1突变AML初治患者,ivosidenib单药疗效如何?

2020-3-3 14:5:15 | 作者:yatao | <#article/commnums#>个评论 | 人浏览

急性髓系白血病(AML)的标准治疗方案:先进行强化诱导或非强化诱导治疗,缓解后再进行造血干细胞移植或巩固化疗。根据患者的身体状况、合并症、年龄以及白血病的生物学特性来选择不同治疗方案。强化诱导治疗通常为蒽环类+阿糖胞苷的方案(即“7+3”方案),低强度方案使用低剂量阿糖胞苷、地西他滨或阿扎胞苷。在过去的几年里,这些基础方案也得到逐步改进。例如,特定的AML患者可在标准的“7+3”方案中添加吉妥珠单抗或米哚妥林(FLT3抑制剂),而年龄较大或体弱的患者可添加维奈妥拉(BCL-2抑制剂)或glasdegib(hedgehog信号通路抑制剂)进行低强度化疗。尽管基础方案有所改进,但大多数AML患者仍无法治愈,而且无法耐受多药治疗的患者,预后尤其差。

异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)是一种催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(a-KG)的代谢酶。约6%~10%的AML患者发生IDH1突变。突变的IDH1(mIDH1)催化a-KG还原为2-羟基-D-谷氨酸(2-HG)。2-HG竞争性抑制a-KG依赖性酶,影响表观遗传和造血分化,甚至可能影响BCL-2基因。所以,IDH1突变与AML患者的不良预后相关。

Ivosidenib是mIDH1的口服小分子靶向抑制剂。先前已报道了ivosidenib用于新诊断IDH1突变晚期血液肿瘤患者的I期试验(多中心,开放标签)结果;下面,我们将介绍其中34例新诊断IDH1突变且标准疗法不适用的AML患者,每天接受500mg ivosidenib治疗的结果。

关键点

在新诊断的mIDH1 AML患者(中位年龄为76岁)中,ivosidenib单药治疗的中位总生存期为12.6个月。

CR+CRh(完全缓解和完全缓解伴部分血液学恢复)率为42.4%;在CR+CRh患者中,64%达到突变清除,表明ivosidenib可改变mIDH1 AML的生物学特性。

研究方法

东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG PS)为0-2且为IDH1突变的晚期血液肿瘤成人(≥18岁)患者符合入选条件。新诊断IDH1突变且标准疗法不适用的AML患者共34例。中位年龄为76.5岁,26例(76%)患有继发性AML,其中16例(47%)在发展为AML之前已接受≥1种去甲基化药物治疗。34例患者接受ivosidenib 500 mg 每日一次。伴随诊断检测显示有33例IDH1-R132突变阳性。具体临床特征如下表。

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研究结果

1. 安全性分析

34例患者均出现治疗相关的不良事件(AE),其中27例(79%)发生3级AE(表2)。在不考虑是否与ivosidenib有关的情况下,最常见的不良事件(≥20%的患者)为腹泻(n=18;53%)、疲乏(n=16;47%)、恶心(n=13;38%)、食欲下降(n=12;35%)、白细胞增多症(n=9;26%)、贫血(n=9;26%)和血小板减少症(n=9;26%)等。具体数据如下。

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2. 有效性分析

在试验剂量递增阶段,一位患者检测IDH1-D54N突变为阳性,而IDH1-R132突变呈阴性。因此,有效性分析中该患者被排除。中位治疗时间为4.5个月(0.3-40.9个月)。CR+CRh率为42.4%(14/33例;95%CI,25.5-60.8),CR率为30.3%(10/33例;95%CI,15.6-48.7),总缓解率(ORR)为54.5%(18/33例;95%CI,36.4-71.9)。具体如下表。

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结论

标准疗法不适用的新诊断的mIDH1 AML患者,包括75岁以上的患者以及因合并症无法行强化化疗的患者,vosidenib单药治疗有较好的缓解率和临床获益。更重要的是,超过一半的患者达到了IDH1突变清除。因此,ivosidenib是一个不错的治疗选择。另外,vosidenib对骨髓的影响不大,患者可以接受长期治疗,而不会引起严重血细胞减少。Ivosidenib治疗易于管理且无骨髓抑制,具有联合用药的可能,所以进一步的试验也在筹划中。


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