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当下是用CAR-T疗法治疗骨髓瘤的最佳时期吗

2020-2-29 10:24:2 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

 

随着几种新药的开发,多发性骨髓瘤(MM)患者的生存率得到提高,但MM仍然是无法治愈的疾病。已对蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体产生耐药的患者预后较差,剩余治疗选择有限。因此,对此类患者,新的治疗方法是迫切需要的。

在过去的几年中,嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法已成为复发难治性MM有前途的治疗方法。CAR-T细胞是经过基因修饰的T细胞,在血液恶性肿瘤的治疗中表现出良好的活性,并且也正被研究用于治疗多发性骨髓瘤。CAR-T细胞疗法的早期临床试验在MM中显示出令人鼓舞的结果。在本期的2篇文章中,我们将回顾骨髓瘤中CAR-T细胞疗法的靶点,迄今可获得的临床数据,以及为改善骨髓瘤中CAR-T细胞疗法的疗效和优化安全性而开发的策略。

靶点选择

1. BCMA

B细胞成熟抗原(BCMA)在浆细胞和B细胞上广泛且几乎特异性表达,使BCMA成为CAR-T细胞的诱人靶标。临床前研究表明,靶向BCMA的CAR-T细胞具有良好的活性。不同BCMA CAR-T细胞构建体的临床试验正在进行,并提供了令人鼓舞的初步数据。

2. CD19

靶向CD19的CAR-T细胞疗法已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,可用于治疗急性淋巴细胞白血病和大细胞淋巴瘤。CD19在恶性浆细胞上未广泛表达;然而,一小部分骨髓瘤细胞可能以低水平表达CD19。据推测,这些细胞是骨髓瘤“干细胞”,负责恶性浆细胞的增殖。已经在临床试验中进行了CD19 CAR-T细胞的测试,然而仅观察到适度的临床反应。

3. 轻链

包括轻链在内的免疫球蛋白(Ig)通常不在骨髓瘤细胞的表面表达。针对轻链κ的CAR-T细胞已经开发并在临床试验中进行了测试,没有骨髓瘤反应。

4. CD38

CD38是一个有潜力的靶标,因为它在浆细胞上高度表达,并有大量使用靶向CD38的CAR-T细胞的临床前数据。但是,CD38也在正常的血细胞上表达,例如红细胞,自然杀伤(NK)细胞和其他组织,增加了“非肿瘤靶向”毒性的可能性。CD38 CAR-T细胞的临床试验正在进行中(NCT03464916)。

5. CD138

CD138在浆细胞上表达。但是,它也在正常组织(如上皮细胞)中表达,可能会增加“非肿瘤靶向”的毒性。在临床前研究中,靶向CD138的CAR-T细胞对上皮细胞无毒性。在5例接受CD138 CAR-T细胞治疗的患者的临床报告中,未观察到过度的脱靶作用。CD138 CAR-T细胞的1期临床试验正在进行中(NCT03672318)。

6. SLAMF7 or CS1

SLAMF7(信号传导淋巴细胞活化分子F7)在浆细胞以及正常B细胞和T细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞的亚群中广泛表达,并且已经是单克隆抗体埃罗妥珠单抗的治疗靶标。靶向SLAMF7的CAR-T细胞已显示出有希望的临床前活性,但是由于SLAMF7在正常的免疫细胞上表达,因此这些CAR-T细胞表现出SLAMF7high+B细胞、T细胞和NK细胞的选择性杀伤作用,同时在每个亚群中保留了SLAM7-/low细胞。这种CAR-T细胞的临床应用可能会是一个挑战。目前正在进行1期临床试验(NCT03710421)。

7. GPRC5D

GPRC5D在浆细胞以及某些正常细胞(例如毛囊和肺组织)上表达,并且其表达是可变的。但是浆细胞上的表达是正常细胞上的500到1000倍。靶向GPRC5D开发的CAR-T细胞显示出良好的临床前活性。

8. NKG2D

NKG2D受体与感染细胞和多种肿瘤细胞(包括MM)表达的一组配体结合后,激活NK细胞和T细胞亚群。在正常健康组织上未观察到明显的NKG2D表达。在少数MM患者中研究了靶向NKG2D的CAR-T细胞,并且开发了在MM中具有有希望的临床前活性的NKG2D CAR-NK细胞。

临床试验

1. 靶向BCMA的CAR-T细胞。

BCMA CAR-T细胞的首个人类临床试验在美国国家癌症研究所进行(NCT02215967)。该1期试验中使用的BCMA CAR-T细胞构建体包含CD28共刺激结构域,需要患者表达BCMA。24位患者进行了输注,其中16位患者的最高剂量水平为9×106/kg。另外有3位患者虽然入组但分别由于缺乏BCMA表达、疾病进展和产品中的细菌污染而未进行输注。最高剂量队列中既往治疗中位数为9.5。接受最高剂量治疗的患者的总缓解率(ORR)为81%,中位无事件生存期为31周。较高的CAR-T细胞峰值与反应有关,观察到有反应患者的血清BCMA水平下降。94%的患者(15/16)出现细胞因子释放综合征(CRS),38%的患者达到3级或更高。

另一种靶向BCMA且以41BB作为共刺激分子的CAR-T细胞构建体,在宾夕法尼亚大学进行了1期临床试验测试。25例患者既往治疗中位数为7,被分为3个队列进行治疗。队列1中的患者接受了1-5×108个CAR-T细胞而未进行淋巴细胞清除化疗,而队列2和3中的患者在接受环磷酰胺(1.5 g/m2)化疗以清除淋巴细胞后,分别接受了1-5×107和1-5×108个CAR-T细胞。在队列1中看到的CAR-T细胞扩增和反应(ORR,4/9),表明CAR-T细胞扩增和临床活性可能并非绝对需要淋巴细胞清除。然而,在队列3中观察到的短期CAR-T细胞扩增较在队列1中更为一致,表明淋巴细胞清除对CAR-T细胞扩增具有有利的影响。BCMA表达不是前提条件,但所有患者均需通过流式细胞术鉴定。CRS在88%的患者中可见,其中32%为3或4级。在32%的患者中观察到神经毒性,其中12%为3或4级。所有患者的ORR为48%,队列3为64%。中位反应时间为124.5天。所有患者的中位总生存时间为502天;队列3中的患者未达到这一水平。基线BCMA强度与扩增或反应无关。BCMA的表达在MM进展时增加,而反应者的残留骨髓瘤细胞上BCMA表达下降。在该试验中,所有患者的CAR-T细胞制造均成功。但是,在这29名入组患者中,有4名在CAR-T细胞制造过程中进展而未进行输注。

在中国进行的LCAR-B38M CAR-T细胞的1期多中心研究(LEGEND-2;NCT03090659)的结果已在2项单独的研究中报告。此CAR-T细胞构建体靶向2个不同的BCMA表位,并推测对BCMA具有更高的亲和力。与许多其他CAR-T细胞产物不同,该构建体不具有scFv结构域。第一项研究报告了在一个中心接受治疗的57例患者的数据,既往治疗中位数为3,观察到ORR为88%。流式细胞术(1×10-4)测得完全缓解率(CR)和微小残留病(MRD)阴性率分别为74%和68%。中位反应时间为1个月。所有患者的中位无进展生存期(PFS)为15个月,MRD阴性CR的患者为24个月。中位总生存期未达到。基线BCMA表达与反应无关。89%的患者可见CRS。3级和4级CRS的发生率分别为7%和0%。在1例患者中观察到1级神经毒性。在报告中针对其余17例患者观察到了相似的结果。

在以41BB为共刺激分子的靶向BCMA的CAR-T细胞构建体(bb2121)的1期临床研究(NCT02658929)中,36名入组患者中有33名在接受淋巴细胞清除化疗后输注了CAR-T细胞。3名患者在CAR-T细胞制造过程中进展,所有患者均制造成功。ORR为85%,CR率为45%。在接受MRD评估的16例血液学反应患者中,有15例MRD阴性(1×10-5或更低)。CRS发生在76%的患者中,而6%为3级。神经毒性发生在42%的患者中,3%为3或4级神经毒性。分别在57%和20%的患者中观察到6个月和12个月时CAR-T细胞的持久性。

还有其他一些正在进行的针对BCMA CAR-T细胞的研究,其初步数据中反应率较高,并且在各个试验中相当。没有观察到新的或意外的毒性。

2. 靶向CD19的CAR-T细胞

10例经过强烈治疗并接受第二次ASCT的MM患者输注了CD19 CAR-T细胞。10例患者中有2例接受第二次ASCT后的PFS明显比其首次接受ASCT后的PFS更长。进展后,这2例患者的病程进展与CAR-T细胞治疗前相比更加缓慢。

3. 其他靶点的CAR-T细胞

在靶向NKG2D配体的CAR-T细胞的1期试验中,5名MM患者进行了治疗。没有观察到CRS或神经毒性。没有客观的肿瘤反应。一项靶向κ轻链的CAR-T细胞的1期临床试验显示,在7例骨髓瘤患者中,有4例疾病稳定。没有观察到明显的毒性。正在进行针对骨髓瘤细胞上表达的其他抗原的CAR-T细胞的临床试验,例如SLAMF7(NCT03710421),CD38(NCT03464916)和CD138(NCT03672318)。

耐药机制和提高疗效的策略

在MM中我们对CAR-T细胞治疗后耐药和复发的机制了解甚少。来自临床研究的数据表明,虽然大多数骨髓瘤细胞表达BCMA,但BCMA CAR-T细胞的峰值扩增通常与反应相关,而基线BCMA表达的程度却不相关。CAR-T细胞治疗后残留骨髓瘤细胞上的BCMA表达通常会降低,且在有反应者中比无反应者更明显。在病情发展时,观察到BCMA表达增加,这可能表明至少在某些患者中其他靶向BCMA的疗法可能是未来的治疗选择。CAR-T细胞的持久性从大多数患者的几天到某些患者的几个月不等,各研究之间存在一定差异。

CAR-T细胞治疗后复发的一种潜在机制是抗原逃逸。随着时间的流逝,肿瘤细胞下调靶抗原表达或表达非CAR-T细胞靶向的不同表位。这已在CD19 CAR-T细胞疗法中进行了描述,并且在骨髓瘤中也已观察到。研究者还观察到了先前表达不同表位的克隆细胞的阳性选择。同样,肿瘤可能表现出光吞作用,这是指抗原在靶肿瘤细胞上的表达降低,实际上是抗原转移至T细胞,从而介导CAR-T细胞诱导的T细胞杀伤作用。

减少抗原逃逸或表位迁移的策略包括靶向>1个抗原以增加疗效。这可以通过双重CAR-T细胞(分别输注2种不同的CAR-T细胞产物)或双特异性CAR-T细胞(同一T细胞中靶向>1个抗原)来实现。宾夕法尼亚大学正在进行的一项研究,正在评估在病程早期输注或未输注CD19 CAR-T细胞的高危患者输注BCMA CAR-T细胞的安全性和有效性(NCT03549442)。

在中国的一项1期临床试验评估了在疾病早期阶段向ASCT后的高危患者分别输注靶向CD19和BCMA的CAR-T细胞。未观察到过度或意外的毒性(NCT03455972)。中CD19/CD20 CAR-T细胞治疗大细胞淋巴瘤的临床前数据表明,这种双特异性CAR-T细胞能够克服CD19抗原逃逸。

疾病进展的另一个机制推测是CAR-T细胞缺乏长期持久性。这已经在骨髓瘤和其他恶性肿瘤中发现。研究者正在开发几种策略来增加输注产品中具有记忆表型的长寿命T细胞的比例,这有望实现CAR-T细胞更长的持久性。

BB21217是一种改良的CAR-T细胞产品,其中T细胞与磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂共培养以增加记忆样表型T细胞的比例。在转导之前(JCARH125产物)或之后(FCARH143产物),研究者尽量将CD4/CD8的比例调整为1:1,以控制记忆和效应T细胞的比例。CAR-T细胞转导的新方法,例如基于非病毒的PiggyBac转座子的DNA传递系统,正在用于生产CAR-T细胞。用这种方法创建的CAR-T细胞产品具有更多的记忆T细胞,从理论上讲可以增加长期持久性。在使用该产品的1期试验中,CAR-T细胞的峰值扩增在第14-21天可见到,与通常的7-10天相比更为平缓,并且CRS发生率降低。

第三种策略是将CAR-T细胞疗法与可以增强这些细胞活性的药物结合起来。在临床前研究中,来那度胺对靶向CS1的CAR-T细胞的免疫调节增强了其在抗肿瘤活性和持久性方面的功能。g-分泌酶是一种将BCMA从浆细胞表面切割下来的酶。抑制其活性可能导致恶性细胞上BCMA表达增加,并可能增强BCMA CAR-T细胞的抗肿瘤活性。带有g-分泌酶抑制剂的靶向BCMA的T细胞的临床试验正在进行中(NCT03502577)。

同种异体CAR-T细胞疗法

自体CAR-T细胞的收集和制造的时间仍然是进行性疾病患者的挑战。来自健康供体的同种异体CAR-T细胞可以提供“现成”的CAR-T细胞。靶向BCMA的同种异体CAR-T细胞产品已在MM、体外和小鼠异种移植物中显示出有希望的临床前活性。为了减少移植物抗宿主病的可能性,已使用转录激活因子样效应核酸酶(TALEN;Celectis)消除TRAC基因,对这些CAR-T细胞进行基因编辑。CD52基因也已被敲除,以允许用抗CD52抗体选择性去除宿主淋巴细胞。临床开发中的另一种同种异体产品靶向SLAMF7,同样使用TALEN基因编辑技术使TRAC失活,以减少移植物抗宿主病,并敲除CAR-T细胞上SLAMF7的表达,从而减少SLAMF7特异性CAR-T细胞的杀伤力。

CAR-T细胞疗法在MM中的安全性

尽管3级或4级CRS的发生率很低,但接受CAR-T细胞治疗的骨髓瘤患者中CRS很常见。在骨髓瘤CAR-T细胞疗法中观察到的CRS与其他疾病CAR-T细胞疗法相似,并且在必要时通常可以使用托珠单抗和类固醇治疗。神经毒性通常为低级且对类固醇有反应。据推测,CAR-T细胞疗法产生的CRS毒性和神经毒性是CAR受体抗原识别的结果,而CAR受体是天然合成的。已设计出另一种受体,称为T细胞抗原偶联剂,可识别独立于MHC的抗原,但与天然TCR结合。临床前模型中的毒性低于用CAR-T细胞观察到的毒性,这归因于天然TCR介导的T细胞反应。

其他毒性包括延长的血细胞减少症、低血球蛋白血症和临床表现类似于巨噬细胞活化综合征的炎性疾病。这些都可以通过适当的支持治疗来控制,但是即使患者过渡到门诊治疗,也需要密切关注。CAR-T细胞输注后的几个月中,必须进行抗菌素预防、生长因子支持以及在某些情况下需要静脉注射免疫球蛋白。

结论

总之,尽管MM的CAR-T细胞疗法在早期试验中显示出良好的临床活性,但在CAR-T细胞成为MM治疗的常规疗法之一前,我们还需要更多有关疗效和毒性的长期数据。我们必须更好地了解疾病复发的潜在机制,以改善反应持续时间。此外,尚未确定可从CAR-T细胞获益的最佳患者人群(前期vs早期复发vs多次复发)。将CAR-T细胞与来那度胺等药物联合进行维持的安全性还未知。

人们担心患者病情在CAR-T细胞制造过程中进展,某些患者的CAR-T细胞制造会失败。所有CAR-T细胞临床试验均应报告成功制造CAR-T细胞以及在制造过程中进展的患者的比例。尽管目前尚无用于MM的CAR-T细胞产品可商购,但预计成本很高,这可能严重限制患者接受CAR-T治疗。临床医生、研究人员和监管者必须继续合作以优化产品和工艺,最终使人们有机会获得这种令人兴奋的新疗法。

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