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达雷妥尤单抗在急性淋巴细胞白血病治疗中的应用

2019-10-17 15:29:19 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

达雷妥尤单抗是靶向CD38的人类免疫球蛋白G1k单克隆抗体,已被证明在难治性多发性骨髓瘤患者中安全有效。Bride等人(2018)在其临床前研究中发现,达雷妥尤单抗在多种源自患者的T-ALL异种移植模型中具有很好的疗效。而且在研究中描述的21名患者中,近一半(n = 10)是早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病(ETP-ALL)患者。

关于达雷妥尤单抗在ALL中的临床应用数据仍然非常匮乏。本文通过两个病例,与大家一起探讨达雷妥尤单抗在ETP-ALL中的应用。

案例一

患者57岁男性,既往糖尿病、高血压病史。被诊断为ETP-ALL,伴发热性中性粒细胞减少和真菌性肺炎。全血细胞计数显示白细胞增多(白细胞计数为154×109/L),外周血涂片示90%原始细胞。骨髓抽吸涂片显示几乎全部的正常造血成分被原始细胞替代(77%)。流式细胞术示免疫表型为ETP‐ALL(CD34 +,HLA‐DR +,cCD3 +,CD7 +,CD1a?,sCD3?,CD5?,CD8 -,CD13 +,CD117 +)。细胞遗传学显示正常核型,脑脊液细胞学显示中枢神经系统(CNS)未检测到白血病细胞(CNS-1状态)。

诱导化疗(UKALL-XII方案)后骨髓检查显示持续性疾病(原始细胞占35%)。鉴于体能状态不佳,糖尿病未控制,诱导过程合并真菌性肺炎和革兰氏阴性败血症,故患者不适合进行挽救性化疗。

由于患者原始细胞CD38 强阳性(97.9%),因此患者接受基于达雷妥尤单抗(达雷妥尤单抗)的治疗(超说明书用药)。每周2剂16 mg/kg(一个周期)达雷妥尤单抗治疗后,骨髓复检示形态学缓解,但流式细胞术显示微小残留病(MRD)阳性(0.44%)。没有输液反应或肿瘤溶解综合征(TLS)的任何证据。鉴于疾病缓解,患者继续接受了6个周期(共8剂)达雷妥尤单抗单药治疗。第8剂给药后再次骨髓复检示MRD阴性(<0.01%)。

随后,患者接受了2剂高剂量甲氨蝶呤(3 g/m2)以预防中枢神经系统白血病,并继续达雷妥尤单抗治疗每周2次×4剂,随后改为每四周1次(共14剂)。同时,患者体能状态得到改善,且临床影像学示真菌性肺炎痊愈,因此计划进行异基因造血干细胞移植(allo-SCT)。

患者移植前为MRD阴性(<0.01%;图1)。氟达拉滨/全身照射(TBI)预处理后,患者接受了外周血allo-SCT并在移植后使用环磷酰胺(PTCy)预防移植物抗宿主病(GVHD)。移植后患者出现耐碳青霉烯类药物的克雷伯氏菌感染,病程复杂。移植后第20天患者死于感染性休克。

诱导治疗结束时存在持续的骨髓母细胞和血细胞减少,使用达雷妥尤单抗后有所改善。BM,骨髓;MRD,微小残留病;TLC,白细胞计数。

图1案例1中血细胞计数和骨髓母细胞百分比随时间的变化趋势。

案例二

患者26岁男性,高血压,于2018年1月出现全身淋巴结肿大,经流式细胞学检查诊断为ETP-ALL。患者白细胞计数正常,为3.8×109/L,细胞遗传学正常,CNS-1状态。在用儿童肿瘤协作组AALL0232方案进行诱导治疗后,患者骨髓活检显示17%的原始细胞。患者接受Hyper-CVAD方案化疗2个周期后,获得了完全缓解,但MRD阳性(0.14%)。

患者经氟达拉滨/TBI预处理后,接受了allo-SCT,并用PTCy和他克莫司预防GVHD。第+47天,患者出现类固醇可缓解的2级肠道GVHD。第+100天骨髓复检示MRD阳性(0.013%)。残留细胞CD38低表达。

考虑到移植后MRD阳性的疾病通常为难治性(诱导治疗失败),患者接受了每周2次16 mg/kg的达雷妥尤单抗治疗。第二次给药后4周,患者MRD转为阴性(<0.01%)。在随访的第+326天,患者继续口服他克莫司和霉酚酸酯治疗慢性GVHD。

讨论

Ganzel等(2018)报告了达雷妥尤单抗在多发性复发性小儿Ph阳性B‐ALL患者中的短暂获益,包括抗CD19和抗CD22嵌合抗原受体T细胞治疗失败的患者。另外一篇来自印度的论文报告中,一名成年女性在既往2次SCT后第三次复发时诊断为ETP-ALL,挽救治疗后第32天复发,骨髓活检示4%的原始细胞,MRD为15.6%。随后她接受了12剂达雷妥尤单抗治疗,在第3剂治疗后转为MRD阴性,且在开始治疗后6个月持续缓解(Bonda等,2018)。

以上2个病例中都使用了达雷妥尤单抗,一名为新诊断的难治性ETP-ALL患者,另一名为移植后MRD阳性的难治性ETP-ALL患者。尽管案例一中的患者在移植后的中性粒细胞减少期死亡,但达雷妥尤单抗可有效地使诱导治疗难治性患者在移植前转为MRD阴性。在案例二中,尽管既往出现了GVHD,但患者仍为MRD阳性。这说明达雷妥尤单抗免疫疗法可降低复发风险。

达雷妥尤单抗治疗是否可以克服移植需求、降低CNS复发或被FDA批准用于MRD阳性T-ALL患者(类似于B-ALL中的blinatumomab),这非常值得期待。但是,仍存在未解决的问题——达雷妥尤单抗在T‐ALL中的剂量如何?与难治性疾病相比,MRD阳性患者是否需要减少剂量?达雷妥尤单抗在移植后免疫调节中起到什么作用?达雷妥尤单抗起效所需的CD38表达百分比是多少?达到MRD阴性状态后继续使用达雷妥尤单抗治疗是否能获得持久缓解?以及达雷妥尤单抗治疗是否会增加感染(如果在移植前使用)或GVHD的风险?这些问题还需要大量研究去探寻。


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