MRD阴性缓解率达36%，慢性淋巴细胞白血病患者获得深度缓解后有望停药

2019-7-19 10:51:42 | 作者：yatao | 0个评论 | 人浏览

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种原发于造血组织的恶性肿瘤。伊布替尼或venetoclax可以显著提高CLL患者的存活率，并取代了许多患者的化学免疫治疗。然而，通过单药治疗很少有患者可以获得微小残留病(MRD)阴性的缓解。近期，《Journal of Clinical Oncology》杂志上发表了CLARITY II期研究的结果，评估了伊布替尼联合Venetoclax治疗复发/难治性CLL的疗效和安全性。

研究背景及目的

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方国家最常见的血液系统恶性肿瘤，一部分患者为惰性疾病，终身不需要治疗;另一部分患者的疾病更具侵袭性，可导致严重疾病和寿命缩短。CLL整体人群的中位生存期约为诊断后10年。化学免疫治疗(CIT)，例如FCR方案(氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)或BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)，可使大部分患者获得缓解，但很少能获得治愈，且大部分患者会出现复发。CIT的毒性会导致显著的早期或晚期并发症(甚至可能死亡)，限制了其在患者中的应用。

在CLL中，恶性B细胞通过B细胞受体(BCR)依赖性信号传导过度增殖，并且由于抗凋亡蛋白Bcl-2的过表达而不能有效地经历凋亡。这种双重病理机制导致CLL细胞的累积，从而导致进行性免疫功能障碍和组织浸润。但是，通过抑制细胞增殖(伊布替尼)或重新激活细胞凋亡(venetoclax)的靶向治疗，CLL的治疗已经发生了革新。研究表明，伊布替尼和venetoclax都可以显著提高CLL患者的存活率，并取代了许多患者的化学免疫治疗。然而，通过单药治疗很少有患者可以获得微小残留病(MRD)阴性的缓解，且通常需长期持续用药或直至疾病进展停药。

基于CLL的双重发病机制，研究者假设伊布替尼与venetoclax联合可以获得疗效加成或具有协同作用，可使更高比例的患者获得MRD阴性的缓解，并因此停止治疗。CLARITY研究是一项II期单臂临床试验，旨在评估伊布替尼联合venetoclax用于复发/难治性CLL患者的疗效和安全性。

研究方法

入组患者需根据2008年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会(iwCLL)指南进行治疗，曾接受CIT(FCR或BR)治疗，或者具有染色体del(17p)且≥1线治疗失败。允许既往使用idelalisib的患者入组，排除既往接受伊布替尼(或替代BTK抑制剂)或venetoclax治疗的患者。患有严重合并症、既往Richter转化、CNS受累或活动性自身免疫并发症的患者也被排除在外。患者肌酐清除率必须>50ml/min。

患者最初使用伊布替尼420mg/d单药治疗8周，第9周第1天开始联合使用venetoclax。在前3名患者中，venetoclax的起始剂量为10 mg/d，每周剂量递增至20 mg、50 mg、100 mg 、200mg，最大剂量为400mg/d，患者均未出现肿瘤溶解综合征(TLS)，因此，所有随后的患者均以20mg/d的初始计量加入venetoclax。加入venetoclax治疗前评估患者的TLS风险，并将其分为低、中或高风险。高危患者需入院接受前两剂venetoclax治疗。通过高灵敏度多参数流式细胞术评估外周血和骨髓的MRD。

研究的主要终点是联合治疗12个月后MRD阴性。主要次要终点是根据iwCLL标准评估的安全性、PFS和OS。

研究结果

2016年5月至2017年11月共招募了54名患者，既往治疗中位数为1(范围，1-6种疗法)。4名患者在前8周伊布替尼治疗时因AEs而停药。

伊布替尼联合venetoclax治疗12个月后， 28/53名(53%)和19/53名(36%)患者分别实现了外周血MRD阴性(10000个白细胞中少于一个CLL细胞)和骨髓MRD阴性。 47/53名(89%)患者对治疗有反应，27/53名(51%)患者获得CR或CR伴不完全骨髓恢复(如下图)。

中位随访21.1个月后，1名患者出现疾病进展，所有患者均存活。观察到1例肿瘤溶解综合征。其他不良反应轻微和/或易于控制，最常见的是中性粒细胞减少症和胃肠道事件。

数据采集截止时，在第14个月确认MRD阴性缓解的2名患者,停止了伊布替尼联合venetoclax治疗。此后这2名患者没有复发，外周血和骨髓中的MRD仍然为阴性。 其余患者应用试验方案继续治疗，包括那些有残余淋巴结病的MRD阴性患者。

结论

在复发/难治性CLL患者中，伊布替尼联合venetoclax的耐受性良好;MRD阴性率很高，可使一些患者停止治疗;患者的PFS和OS也令人鼓舞。

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