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迖珂治疗急性白血病效果怎样?

2016-9-2 16:29:48 | 作者:cuibin | 0个评论 | 人浏览

 

  迖珂治疗急性白血病效果怎样?自从地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的疗效得到明确之后,已有不少研究者将目光转向AML。

  急性髓细胞白血病(AML)是造血系统的恶性克隆性疾病,是成人急性白血病中最常见的类型。随着表观遗传学的发现和研究的深入,人们发现AML的发病机制中,除了有细胞遗传学改变,还有表观遗传学异常的参与。表观遗传变异是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致了生物细胞表型的变化,涉及DNA的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控等机制。地西他滨是DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂,低剂量能够诱导DNA去甲基化以及造血细胞分化,高剂量则有细胞毒作用。自从明确了地西他滨在治疗骨髓增生异常综合症中的确切疗效后,已经有不少研究者将目光投向AML。我们对AML患者使用地西他滨治疗,报道如下。

  1. 资料和方法:

  1.1 临床资料:患者均为2009年08月~2010年10月入住我院血液科,经骨髓MICM分型明确诊断,年龄超过18岁的AML患者,包括新诊断AML,难治性AML和复发AML。其中男6例,女9例,中位年龄62岁(26-64岁)。患者一般情况详见表1。

  1.2 治疗方法:地西他滨每天20mg/m2,输注时间>1h,连续用5天。

  2. 结果:

  2.1 疗效:根据AML疗效标准[ 1],完全缓解(CR)3例(20.0%),部分缓解(PR)4例(26.7%),血液学缓解(HCR)1例(6.7%),总有效率(ORR)53.3%,未缓解(NR)7例(46.7%)。在12例可行细胞遗传学评价的患者中,1例(8.3%)获得完全细胞遗传学缓解(CCR)。具体疗效详见表2。

  2.2不良反应:根据WHO制定的化疗毒副反应判定标准,Ⅳ级血液学毒性发生率为93.3%,Ⅲ~Ⅳ级感染的发生率为33.3%,无严重出血(Ⅲ~Ⅳ级)、恶心呕吐(Ⅲ~Ⅳ级)和肝功能损伤(Ⅲ~Ⅳ级),早期死亡1例(6.7%)。具体不良反应见表3。

  讨论:

  DNA甲基化是真核细胞正常的修饰方式,是一种重要的表观遗传修饰,这种修饰在肿瘤形成和发展中扮演重要角色。DNA异常甲基化可分为高甲基化(fhypermethylation)和低甲基化(hypomethylation),前者指正常组织细胞中DNA不发生甲基化的位点被甲基化.后者是指在正常组织细胞中应发生甲基化的位点去甲基化,这两者都和肿瘤的发生和发展有关。低甲基化增加基因组的不稳定性。对人类肿瘤的研究发现:肿瘤细胞整个基因组中普遍存在低甲基化[2]。广泛的低甲基化可引起染色质结构的改变,使染色质凝聚程度降低,增加基因组的不稳定性,从而导致肿瘤的发生。而基因启动子区的CpG岛在正常状态下一般是非甲基化的,当其发生甲基化时,常导致基因转录沉寂,使一些重要基因如抑癌基因、DNA修复基因等表达抑制,从而导致正常细胞的生长分化调控失常以及DNA损伤不能被及时修复[3],进而导致肿瘤性疾病的发生,在很多肿瘤中常常是全广泛低甲基化的基础上局部区域的高甲基化。

  AML是造血系统恶性克隆性疾病,虽然对其确切的发病机制目前尚不明确,但细胞遗传学遗传的异常导致信号转导通路的改变,丧失细胞正常新陈代谢的调控机制是很多AML发生发展的重要机制。对AML的认识从形态学水平上升到细胞遗传学水平,是AML史上重要的里程碑。AML发生细胞遗传改变很常见,而复杂异常的出现也越来越频繁,出现这些复杂异常的机制尚不明确,有学者认为,这是由基因组的不稳定性引起的,那么是什么增加了基因组的不稳定性呢?既然广泛的低甲基化可增加基因组的不稳定性,那么这是否是引起染色体异常的机制之一?在AML的发生发展中是否是首现出现表观遗传学的改变,引起基因组的不稳定,从而在外界环境的综合作用下出现细胞遗传异常?这个问题至今还没有得出肯定的结论,但已经有很多学者发现AML患者中的确存在抑癌基因的CpG岛高甲基化改变。

  Murai等发现,在急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤患者中均存在促凋亡基因BNIP3基因位点的高甲基化,使BNIP3基因沉默[4]。Hasegawa等也发现急性白血病、浆细胞疾病、非霍奇金淋巴瘤、MDS存在p15基因高甲基化,追踪MDS进展发现,p15基因正常的早期患者随疾病进展发生了甲基化[5]。Jiang发现DNA异常的甲基化是抑癌基因TSG沉默和MDS向AML进展的最主要的机制,从而为地西他滨治疗由MDS进展的AML提供了依据[6]。因此,纠正异常的高甲基化水平可能是AML有效的治疗靶点。

  依据这些基础研究,地西他滨开始进入成人AML的临床研究中。地西他滨的去甲基化作用主要是通过抑制DNMT使基因组中局部高甲基化的CpG岛去甲基化,从而使抑癌基因重新活化,而这种去甲基化作用对已经处于低甲基化的其他基因影响却不大,不会加重基因组的不稳定性。Si在体外研究中发现地西他滨介导的DNA去甲基化激活基因的过程还需要染色体重塑[7]。

  已经有I期和初步Ⅱ期研究证实了不同剂量和给药方案的地西他滨在治疗成人AML中的疗效。Issa在一项Ⅰ期研究中对37例AML患者使用不同剂量和不同方案的地西他滨(5,10,15,或 20 mg/m2;5d/w×2周,15天,20天),CR率为22%,其中15 mg/m2 ×10天的疗效最好(11 /17,65%)[8]。Blum 的一项地西他滨(20 mg/m2×10天静脉给药超过1h,28天重复一个疗程)治疗的25例AML患者Ⅰ期临床试验中,11例获得缓解(44%),在20例可行细胞遗传学评估的患者中,4例获得CCR,Ⅲ级或以上感染的发生率为48%[9]。Garcia- Manero 研究的接受地西他滨(20 mg/m2×10天静脉给药超过1h,28天重复一个疗程)治疗的54例AML患者的临床试验中,10例(18.5%)获得CR,总反应率22%(12例)。中位反应时间60天(29-138天),有效者的中位生存期15.3月(4.6-20.2+月),中位缓解持续时间7.2月(1.3-12.6+)[10]。

  目前地西他滨治疗AML仍处于探索阶段,已经报道的临床研究中,地西他滨治疗AML的总有效率都不高于50%。其最佳治疗方案(给药剂量、给药方式、给药时间和治疗周期),以及是否需要联合其他化疗药或者单克隆抗体来提高AML的缓解率及细胞遗传学缓解率,还需要进一步探索。

  我们研究的这15例AML患者,12例存在染色体的异常,其中5例为复杂异常,这5例中4例地西他滨治疗有效(80%)。可见,地西他滨对于染色体复杂异常患者的有效率较高,但是否可以作为这一类患者的首选治疗方案,尚需要更充足的临床研究来证实。另外,研究中,12例为难治/复发AML,6例地西他滨治疗有效(50%)。因此,对于难治/复发AML患者,可以考虑使用地西他滨提高治疗有效率,但是否需要合并其他化疗药仍需积极探索。

  9例患者在地西他滨使用前就已经合并有感染的存在,其中严重感染5例,但有3例在地西他滨结束,病情得到控制后,感染也逐渐治愈。因此虽然地西他滨使用后可以引起重度的骨髓抑制,有引起感染扩散的风险,但感染不是地西他滨的绝对禁忌症,需要从病人的收益和风险中找到最佳的平衡点,并且找到可以预测地西他滨疗效的分子标志。虽然Blum研究小组已经发现miR-29b可能作为预示疗效的阳性分子指标,对于合并7号染色体畸变的患者,存在miR-29b基因对去甲基化药物治疗效果好[11],但是否还存在另外的预测地西他滨疗效的分子尚有待于发现。

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