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急性早幼粒细胞白血病缓解后,治疗存在改进空间?

2016-6-19 15:57:44 | 作者:cuibin | 0个评论 | 人浏览

 

  急性早幼粒细胞白血病缓解后,治疗存在改进空间?

  一个高危的急性早幼粒细胞白血病(APL)患者,初诊时 WBC 30.4*10e9/L,通过全反式维甲酸(ATRA)+ 柔红霉素 + 阿糖胞苷获得细胞形态学缓解,但 PML-RARa 融合基因仍为阳性,你会如何治疗?

  来自诊断与治疗的挑战

  急性早幼粒细胞白血病(APL)诊断较明确,以骨髓中早幼粒细胞增多(通常伴有奥氏小体)以及特殊的染色体异位,(多数为 t(15;17)(q22;q21))为特点。由于 APL 细胞中有时会表现出不规则的折叠核、少或没有颗粒,所以在细胞遗传学明确诊断前常有误诊可能。不足 5% 的病人存在少见的染色体异位,如 t(11;17) , t(5;17),而不能形成 PML-RARa 融合基因。

  历史上 APL 是一种难治性疾病,初诊死亡率、复发率高,治愈率低。但随着诱导分化治疗的出现,这类疾病由最初的高死亡率变为大多数可被治愈。但是对于 APL 治疗的挑战依然存在:20%-30% 的病人为高危 APL(WBC大于 10*10e9/L)。

  APL 最初的临床表现为与 DIC 密切相关的出血等并发症,这是由于异常早幼粒细胞释放促凝颗粒所导致的。白血病的早期死亡很高,约 30% 为出血所致,其中高危 APL 尤甚。故在诊断明确以前需积极输注血小板、血浆、冷沉淀等支持治疗,并把 PLT 计数维持在 5 万 /uL 以上,纤维蛋白原维持在 150mg/dl 以上,以减少早期出血风险。

  开始 APL 的治疗后维甲酸综合征(又称为分化综合征,RAS)则是治疗中最要直面的风险(尤其高危 APL)。一般认为白细胞计数的提升为 RAS 进展的独立因素。大剂量地塞米松可显著降低 RAS 相关发病率与死亡率。同时有实验证明细胞毒性的化疗联合 ATRA 较单用 ATRA 可显著降低 RAS 风险。但是对于高危 APL 患者单用 ATRA 有 25%~50% 的复发率,所以需联合其他治疗降低复发率。

  相关文献的总结

  虽然对于 APL 整体治疗而言已经取得了巨大的成功,但是什么是缓解之后的最优选择仍然存在争议。这是因为高危 APL 患者与非高危 APL 患者的预后有着显著的差异(主要体现在复发率上),故需要依据危险分层,调整治疗,使这种差异逐渐弥补。

  巩固治疗

  在大宗病例研究中,一些治疗组加入了新的方案提高了患者,尤其是高危患者的总生存率。

  PETHEMA 研究组是首先将 ATRA 联合蒽环类药物应用的,此组(LPA99)OS 和 EFS 显著优于巩固治疗中未加入 ATRA 的 LPA-96 研究组;GIMEMA 的 AIDA2000 组较 AIDA0493 组也得出相同结论。

  在 APL2000 实验组中,高危 APL 患者应用 Ara-C 后可显著地降低 7 年复发率。LPA-99(PETHEMA)组和 APL-2000 组的综合分析证实,Ara-c 的加入只能够使高危 APL 获益。(PETHEMA 较 LPA99 多加入了大剂量 Ara-C,这能够有效降低高危患者的复发率。依照以上数据,均建议高危 APL 患者在巩固期间应用 Ara-C。

  ATO 作为一种复发后治疗的药物,其效果已得到肯定,故支持其用于处治 APL 患者中;ATO 可使 75% 的患者达到分子生物学缓解,并有效延长 EFS、OS。最新的一个有重要意义的临床研究证实,非高危的 APL 患者ATRA 联合 ATO 相比 ATRA+ 化疗治疗,其效果相当,而毒性显著降低,这将可能改写 APL 的治疗指南。

  北美白血病协作组(C9710)尝试加入 ATO 进行缓解后治疗,将通过柔红霉素 + 阿糖胞苷 +ATRA 获得缓解后的病人随机分为 ATO 巩固组和非 ATO 巩固组,ATO 组的 EFS 和 DFS 显著提高。

  维持治疗

  维持治疗的方案很多,传统的维持治疗包括 ATRA+MTX+6MP。最新的北美协作组(巩固治疗中应用 ATO)研究证实巩固治疗阶段应用 ATRA 有或无口服化疗药在 DFS 与 OS 上(无论危险分度,无论是否应用 ATO)无显著差别。但是基于危险分度具体维持治疗的方案目前仍未有定论。但对于相同的诱导、巩固治疗之后,通过维持治疗使之保持分子生物学完全缓解,现行的证据和指南都支持 ATRA 作为 PCR 阴性的患者维持阶段用药。

  建议

  高危 APL 患者,白细胞计数大于 10*10e9/L,有着典型的症状体征,进行 ATRA 诱导是最恰当的,并且取得了临床效果。形态学缓解后大约有 50% 病例仍为 PML-RARa 融合基因阳性,这不必惊慌,但是如果完成巩固治疗后融合基因仍然为阳性或者是由阴性转为阳性则为复发。

  巩固治疗需要依据危险分层进行调整。方案包括联合蒽环、ATRA 和 Ara-c 的治疗,或者连续应用两轮 ATO 作为 DA 方案之后的巩固治疗(美国协作组方案)。我们当前研究认为依照 PETHEMA 组的研究,高危 APL 应该联合蒽环、ATRA、Ara-c 进行诱导治疗。巩固后的维持治疗后同样适合高危患者,ATRA 是维持治疗不可缺少的。

  鉴于 ATRA 良好的耐受性和安全性,可每周交替应用 ATRA 或者是每三个月服用两周 ATRA 进行维持治疗,维持两年。此外高危患者复发风险较高,应在两年内需每 3 个月内通过监测外周血或者是骨髓的融合金银了解有无分子生物学复发。

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