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急性髓性白血病复发的控制

2015-12-16 11:1:4 | 作者:cuibin | 0个评论 | 人浏览

  急性髓性白血病复发的控制——游走于 KIRs 与 HLA 之间的舞蹈

  杀伤细胞免疫球蛋白受体 (KIRs) 和 1 类 HLA(KIR L 配体)的相互作用

  异基因造血干细胞移植 (HSCT) 治疗白血病的效应依赖于 T 细胞和自然杀伤细胞 (NK)。然而,T 细胞依靠 HLA 分子呈递的肿瘤特异性抗原来识别恶性细胞,NK 细胞则识别由转化,压力,或感染诱导变异了的 HLA。信号抑制和激活的净平衡由 NK 特异性靶细胞反应决定。NK 细胞免疫球蛋白样受体(KIR) 家族的基因型决定着激活或抑制 NK 细胞受体,因此后者可被用于明确两种 KIR 基因型 。

  KIR A 单倍型包括仅有的一种可激活 KIR 基因,KIR2DS4;KIR B 单倍型包括一系列 B 特异性基因:KIR2DS1, 2, 3,和 5 及 KIR2DL2 及 2DL5。基于 KIR 基因型,可以将人群分为 A/A 基因型或 B/x 基因型(有 1 个或 2 个 B 单倍型)。一些抑制性 NK 细胞受体,包括 KIRs,识别 HLA-1 类分子。HLA-1 类分子为 NK 细胞的成熟和激活所必需,NK 细胞由此获得全部功能。

  因为可激活 KIRs 的配体大部分未知,KIRs 在人类疾病中发挥的作用也就不容易被理解。然而,目前已知 KIR2DS1 可结合于 HLA-C2,进而导致 NK 细胞功能改变。例如,对于来源于 HLA-C2 纯合型人群或来源于表达 HLA-C1 基因人群的单倍体 KIR2DS1 基因型的 NK 细胞,前者比后者表现出更多的低反应性。对于产生 KIR–KIR 配体不匹配的异体 HLA 移植物,活化的供体 NK 细胞数量不受受体 HLA 抑制。Ruggeri 等人发现复发率下降、生存率提高的急性 AML 患者人群中,单倍体 KIRs 且被抑制的 T 细胞衰竭移植物不能识别受体。

  与此相似,来自于 KIR B/x 基因型供体的移植物可以导致受体更低的复发率,并可改善无 AML 生存率。在这一期杂志中,Venstrom 等人对 HSCT 的 KIR 基因与 HLA 基因之间的相互作用进行了分析。研究者纳入了 1277 例接受过无关供体移植物的 AML 患者,并对供体 KIR 和 HLA 基因表达之间的关系进行了探索。研究者认为,与 KIR2DS1 基因阴性供体移植的患者相比,供体移植物中 KIR2DS1 的表达起到了保护受体免于复发的功能。HLA-C1 (C1/Cx) 基因为纯合或杂合的供体与 HLA-C2 为纯合的供体相比,前者得到的保护作用更强,而后者则抵消了 NK 细胞中 KIR2DS1 基因的获益。这一结果与研究者根据 NK 细胞生物学特征的预计相符合,NK 细胞成熟活化的过程中,供体仅表达 KIR2DS1 基因的 NK 细胞被 HLA-C1 激活,并能够杀死 HLA-C2 纯合型的 AML 靶向细胞(图 1A)。与之相反,暴露于 HLA-C2/C2 环境中的 KIR2DS1 阳性表达的 NK 细胞则只具有低反应性或耐受。

  一个尚无确切答案的重要问题是,NK 细胞是在什么时候,什么地点暴露于 1 类 HLA 并完成功能化。在小鼠中的研究显示,这一过程可能是动态的,NK 细胞在移植后逐渐适应了宿主 HLA 环境。其他研究显示,供体 HLA 决定了 NK 细胞的功能化。当供体和宿主实现了 HLA-C 的匹配,问题便得到了解决。然而,Venstrom 等人却提出了疑问,HLA-C 的不匹配可能为 HLA C2/C2 基因型受体提供了机会,从而实现了 KIR2DS1 基因型 NK 细胞在宿主内功能化。然而,若被宿主内环境所驯化,则这些细胞只能显示出低反应性。

  如此,便得出一个有趣的结论,刻意利用不匹配的 HLA 以获得异基因型 NK 细胞即可改善 HSCT 转归。然而,本文分析中 KIR2DS1 基因型供体获益的适用范围,不能简化为仅 KIR–HLA 相互作用,也不能扩展为供体 KIR B/x 基因型单倍体型。当然,如果能够慎重设计临床研究方案,那么这些问题也可迎刃而解。移植后 KIR 基因与单倍型对 NK 细胞功能化的效应是什么,NK 细胞是被是在供体中还是在受体中被驯化?NEJM 相关文献中还有进一步的描述。


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