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美国儿童急性淋巴细胞性白血病治疗方案

2010-4-17 8:26:57 | 作者：yatao | 0个评论 | 人浏览

上世纪70年代美国儿童肿瘤患者的5a生存率为30%，2000年该数字接近 80%。美国儿童肿瘤组的目标是到2030年，所有儿童肿瘤的5a生存率达到90%以上。其中儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）的治疗进展最快。2000年美国二大儿童肿瘤研究机构CCG和POG合并，成立新的全美儿童肿瘤协作组 （COG），将在全国范围内开展更大规模的临床多中心研究，提高儿童肿瘤的诊治水平。现就COG目前采用的ALL治疗方案作一简要介绍。
1　标危B细胞ALL的治疗
1. 1　入组标准
（1）为B细胞ALL；（2）年龄>1岁，或<10岁；（3）诊断时外周血白细胞<50×109L-1。
1. 2　几个诊断标准
1. 2. 1　中枢神经系统（CNS）白血病的诊断 　CNS1：CNS中无论白细胞多少，离心标本中未见幼稚细胞；CNS2：CNS中白细胞<5×106L-1，离心标本可见幼稚细胞；CNS3：CNS中白细胞>5×106L-1，离心标本可见幼稚细胞，临床有脑膜白血病症状。
1. 2. 2　骨髓状态 　M1：幼淋细胞<0.05；M2：幼淋细胞0. 05～0. 25；M3：幼淋细胞>0. 25。
1. 2. 3　微小残留病（MRD）阳性 　采用流式细胞仪测定骨髓MRD>0. 001。
1. 2. 4　诱导失败 　第29天M3，第43天M2或M3，MRD>0. 01。
1. 2. 5　快速早期反应者 　第8天M1和第29天MRD<0. 001。
1. 2. 6　慢速早期反应者 　第15天M1或M2 ，或第29天MRD>0. 001。
1. 3　治疗方案
1. 3. 1　诱导（35d）　长春新碱（VCR）：1. 5 mg/m2，第1、8、15、22天；地塞米松：6mg/ （m2·d），分2次口服，第1-28天；聚乙烯二醇大肠杆菌制剂门冬酰氨酶（PEG-门冬）：2500U/m2，用1次，第4天或第5天或第6天；鞘注阿糖胞苷（Ara-C）：第1天，剂量：1. 0～1. 99岁30mg，2. 0～2. 99岁50 mg，≥3岁70 mg；鞘注甲氨蝶呤（MTX）：第8、29天，CNS3时加15、22 d。剂量：1. 0～1. 99岁8mg，2. 0～2. 99岁10mg，3. 0～8. 99岁12mg，≥9岁15mg。
1. 3. 2　延长诱导治疗 　M2和MRD≥0. 01，增加2周的诱导，如无效进入高危组治疗：地塞米松：6mg/（m2·d），分2次口服，第29-42天；VCR：1. 5mg/m2，第29、36天；PEG-门冬：2500U/m2，用1次，第32天或第33天或第34天；柔红霉素：25mg/m2，第29天。
1. 3. 3　进入巩固治疗或继续诱导治疗的标准 　第29天达M1及MRD<0. 001，第36天开始巩固治疗，M1及MRD≥0. 001而<0. 01。
1. 3. 3. 1　根据诱导对治疗的反应，可分为标危ALL-低危，标危ALL-中危，标危ALL-高危3组亚型。标危ALL-低危：t（12；21）或染色三体4、10、17或TEL-AML1融合基因，第8天或第15天M1及第29天MRD阴性，无CNS2或CNS3，无睾丸白血病，无非常高危因素，包括Ph染色体、低倍体、MLL基因重排且慢速早期反应（SER）。标危ALL-中危：低危基础上无预后好的遗传改变，包括（12；2）或染色三体4、10、17或TEL-AML1融合基因。标危ALL-高危：任何情况，SER，诱导第15天，M2/M3或第29天MRD≥0. 001而<0.01，第43天M1，MRD<0.01，诊断时CNS3或睾丸白血病，染色体易位出现MLL且快速早期反应（RER），无非常高危因素。
1. 3. 3. 2　巩固治疗（第36天开始） （1）标准巩固治疗：VCR：1.5mg/m2，第1天；MP：75mg/（m2·d），1- 28天；鞘注MTX：第1、8、15天，剂量根据年龄，同诱导。（2）含PEG-门冬的巩固治疗：除（1）外，加用PEG-门冬2500 U/（m2·d），1天和第22天。
1. 3. 3. 3　强化巩固治疗（对标危ALL-高危） 　环磷酰胺（CTX）：1000mg/m2，静脉注射，第1天和第29天；Ara-C：75mg/m2，静脉注射或皮下注射，第1- 4、8-11、29-32、36-39天；硫基嘌呤（MP）：60mg/m2，口服，第1-14天和29- 42天；VCR：1. 5mg/m2，第15、22、43、50天；PEG-门冬2500U/（m2·d），第15天和第43天；鞘注MTX，第1、8、15、22天。
1. 3. 3. 4　标准维持治疗（56 d） 　方案1：地塞米松：6mg/（m2·d），分2次口服，第1-5、29-33天；VCR：1.5mg/m2，第1、29天；MTX：20mg/m2，晚饭后1h口服，第1、8、15、22、29、36、43、50天；MP：75mg/（m2·d），第1-50天；鞘注MTX：第29天，剂量根据年龄，同诱导。方案2：方案1加PEG-门冬2500U/（m2·d），第15天和第36天。强化维持治疗（对高危组）：VCR：1. 5 mg/m2，静脉注射，第1、11、21、31、41天；MTX：100mg/m2，静脉注射，第1、11、21、31、41天；PEG-门冬2500U/（m2·d），第2天和第22天；鞘注MTX：第1、31天；CTX：1000mg/m2，静脉注射，第29天；Ara-C：75mg/m2，静脉注射或皮下注射，第29-32、第36-39天；硫代鸟嘌呤（TG）：60mg/m2，口服，第29-42天；鞘注MTX：第1、29、36天。方案3：方案1加 PEG-门冬2500 U/（m2·d），第15天和第36天。增强的延迟强化治疗（对高危）：VCR：1.5mg/m2，第1、8、15、43、50天；地塞米松：6mg/（m2·d），分2次口服，第1-21天；柔红霉素：25mg/m2，第1、8、15天；PEG-门冬：2500U /m2，第4或5或6和43天。
1. 3. 3. 5　维持治疗（12周为一疗程） 　VCR：1. 5mg/m2，第1、29、57天；地塞米松：6mg/（m2·d），分2次口服，第1-5、29-33天；MP：75mg/（m2·d），第1-84天；鞘注MTX：第1天，剂量根据年龄，同诱导；MTX：20mg/m2，晚饭后1h口服，第8、15、22、29、36、43、50、57、64、71、78天。每12周重复一次维持治疗，女童2a，男童3a。
2　高危 ALL的治疗
2. 1　高危的诊断标准 　满足下列之一者可诊断：（1）Ph阳性的ALL；（2）低倍体，染色体<44或DNA指数<0. 81；（3）MLL基因重排，且对诱导治疗早期反应缓慢（诱导第15天为M2/M3或诱导结束MRD>0. 0001）；（4）诱导结束骨髓为M3；（5）诱导结束时为M2，延长诱导后仍未达到M1。
2. 2　治疗方案 （1）诱导治疗：采用VDLD治疗4～6周。（2）巩固治疗1（3周）：VP16100mg/（m2·d），第1-5天；异环磷酰胺：1.8g/（m2·d），第1-5天；美司那：360mg/（m2·剂），每3h 1次，共8次，第1-5天；MTX鞘注：剂量见表1，第1天；三联鞘注：第8、15天。MTX剂量同标危ALL。PH1阳性者用伊马替尼1～21 d，340mg/（m2·d），口服，如睾丸白血病：局部放疗24 Gy。（3）巩固治疗2（3周）：MTX 5g/m2：第1天，MTX开始后36 h用亚叶酸钙解救，75mg/m2，然后15mg/m2，静脉注射或口服，6h 1次，用6次；三联鞘注：第1天，Ara-C：3g/m2，每12 h 1次，共4次，第2、3天。PH1阳性者用伊马替尼1～21 d，剂量同前。如果找到HLA相合供者，行异基因造血干细胞移植，移植后继续监测骨髓MRD，如阳性进入再诱导2；如果未找到再诱导1（3周）：VCR：1.5mg/m2，第1、8、15天；柔红霉素：45mg/m2，第1、2天；CTX：250mg/m2，每12h 1次，用4次，静脉注射，第3、4天；PEG-门冬：2500 U/m2，第4天；三联鞘注：第1、15天；地塞米松：6mg/（m2·d），分2次口服，第1-7和15-21天。PH1阳性者用伊马替尼1～21 d，剂量同前。（4）再强化1（9周）：MTX 5g/m2：第1、15天：MTX开始后36 h用亚叶酸钙解救，75mg/m2，然后15mg/m2，静脉注射或口服，6h 1次，用6次；三联鞘注：第1、22天；VP16：100mg/（m2·d），第22-26天；环磷酰胺：300mg/（m2·d），第22-26天；美司那：150mg/（m2·d），第22-26天；Ara-C：3g/m2，每12h 1次，共4次，第43、44天；L-Asp：6000U/m2，肌肉注射，第44天。PH1阳性者用伊马替尼43～63 d，剂量同前。（5）再诱导2（3周）：重复再诱导1。（6）再强化2（9周）：重复再强化1。（7）维持治疗：第1-4疗程：每疗程8周。MTX 5g/m2：第1天；MTX开始后36h用亚叶酸钙解救，75mg/m2，然后15mg/m2，静脉注射或口服，6h 1次，用6次：第2、3天；三联鞘注：第1、29天；VCR：1.5mg/m2，第1、29天；地塞米松：6mg/（m2·d），分2次口服，第1-5、29-33天；6-巯基嘌呤（6-MP）：75mg/（m2·d），口服，第8-28天；MTX：20mg/（m2·周），口服，第8、15、22 天；VP16：100mg/（m2·d），第29-33天；CTX：300mg/（m2·d），第29-33天；美司那：150mg/（m2·d），第29-33天；G-CSF：5μg/kg，皮下注射，第34-43天。PH1阳性者用伊马替尼29-31 d，剂量同前。维持第5疗程（每疗程8周）：头颅放疗：诊断时CNS1和CNS2者12Gy，分8次；CNS3者18Gy，分10次；VCR：1. 5mg/m2，第1、29天；地塞米松：6mg/（m2·d），分2次口服，第1-5、29-33天；62MP：75mg/（m2·d），口服，第11-56天，放疗期间停止；MTX：20mg/（m2·周），口服，第8、15、 22、29、36、43、50天。PH1阳性者用伊马替尼1～14d和29～42d，剂量同前。维持第6-12疗程（每疗程 8周）：VCR：1. 5mg/m2，第1、29天；地塞米松：6mg/（m2·d），分2次口服，第1-5、29-33天；6-MP：75mg/（m2·d），口服，第1-56天；MTX：20mg/（m2·周），口服，第8、15、22、29、 36、43、50天。PH1阳性者用伊马替尼1-14 d和29-42 d，剂量同前。

表 1　不同年龄高危ALL MTX鞘注剂量 （mg）

 
1～2岁
2～3岁
3～9岁
9岁
MTX
8
10
12
15
氢化可的松
8
10
12
15
AraC
16
20
24
30

3　婴儿白血病的治疗
3. 1　诊断标准
　 <1岁的非B细胞ALL，伴或不伴CNS白血病或睾丸白血病。先天性白血病者，需妊娠36周以上出生者。
3. 2　治疗方案
3. 2. 1　诱导治疗（第1-21天） 　VC：R：0.05mg/kg，静脉推注，第1、15天；0. 03mg/kg，静脉推注，第 8天；泼尼松：40mg/（m2·d），分3次口服，第1-21天，第22-29天减停；柔红霉素：第1、2天，通过中心静脉管道持续静滴30 min以上，剂量根据诊断时年龄如下：< 6个月2mg/（kg·d）；6～9个月 2.5mg/（kg·d）；≥9个月3mg/（kg·d）；CTX：250mg/（m2·d），第3、4天，同时每次用药前用美司那125mg/m2；左旋门冬酰氨酶（L-Asp）6000U/m2，肌肉注射，第4、6、8、10、12、15、17、19；三联鞘注：≤1岁：MTX 7. 5mg，氢化可的松7. 5mg，Ara-C 15mg，第1、8、15天；> 1岁：MTX 8mg，氢化可的松8mg，Ara-C 16mg，第1、8、15天；第5-20天用G-CSF 5μg/（kg·d），第8天行骨髓检查。
3. 2. 2　诱导强化（第22-40天）　第22天：大剂量MTX 4g/m2，200mg/m2，静脉注射20 min，3. 8g/m2在24 h内注射完；鞘内注射：药物及剂量同诱导治疗。
MTX开始后42h用亚叶酸钙解救，10mg/m2，静脉推注每6h 1次，用2次，后改为口服每6 h 1次，用3次。第29天重复一次大剂量MTX。第36-40天： VP16：100mg/（m2·d），2h滴完，用5d，CTX：300mg/（m2·d），30min滴完，用5d，同时用美司那150mg/（m2·次）。
3. 2. 3　再诱导　重复诱导方案 3周，其中在第1、15天时鞘内注射，药物及剂量同诱导治疗，年龄以患者接受本次治疗时为准。
3. 2. 4　巩固（第11-15周）　疗程1（第 11周）：大剂量MTX加鞘内注射，药物及剂量同诱导治疗，年龄以患者接受本次治疗时为准。疗程2（第12周）：大剂量MTX。疗程3（第13周）：CTX/VP16。疗程4（第15周）：大剂量Ara-C /L-Asp，Ara-C：3g/m2加300mL 9g/L盐水静脉注射3 h，每12h 1次，共4次，L-Asp：末次Ara-C后3h用L-Asp 6000U /m2，肌肉注射。
3. 2. 5　继续治疗（第18-46周）　第1周期（18-25周）：第18周：VCR：0. 05 mg/kg，静脉注射，第1天。泼尼松：40mg/（m2·d），分3次口服，连用5 d。第1天行三联鞘注，第19-21周：MTX 20mg/m2，肌肉注射，1次/周。6-MP：75mg/（m2·d），口服，连用21d。第22周：同18周。第23、24周：同第19- 21周，6-MP用14 d。第25周：CTX/VP16，剂量同前。第26、27周：休息。第 2周期（第28-35周）：重复第一周期。第36、37周：休息。第3周期：第38周同第18周。第39-41周：MTX 20mg/m2，肌肉注射，1次/周。6-MP：75mg/ （m2·d），口服，连用21d。第42周：同第18周。第43-46周：MTX 20mg/m2，肌肉注射，1次/周。6-MP：75mg/（m2·d），口服，，连用28 d。第47周：结束治疗。

 

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