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哪些药物真正改善了患者的预后?

2017-12-24 9:46:27 | 作者:yatao | 0个评论 | 人浏览

急性髓系白血病(AML)是一组常见的髓系血液肿瘤,随着年龄的增长发病率逐渐升高。到目前为止病因仍不明确,可能与遗传、病原与理化等因素导致多潜能造血干、祖细胞(HSPC)损伤有关,损伤逐渐累积并影响调控细胞生存、分化和增殖的正常通路,进而导致白血病的全面爆发。对白血病发病机制的理解使得这些损伤和通路理所当然地成为靶向治疗的天然靶点。然而,目前多认为该组疾病是由白血病干细胞(LSC)起始,具有高度异质性。其异质性不仅表现为遗传,包括基因组DNA和表观遗传以及细胞表型的异质性,还表现为不同层级(hierarchy)的多个亚克隆之间的克隆演进(clonal evolution),具有相当的复杂性和可塑性,对治疗的反应也不尽相同。因此,白血病的靶向治疗一直是一件知易行难的事情。


AML的治疗策略是一个逐步演化发展的过程。早在20世纪60年代,由柔红霉素和阿糖胞苷组成的DA诱导方案使相当一部分AML患者达到了完全缓解(CR),甚至少部分患者实现了长期生存。其后,以大剂量阿糖胞苷(HDAC)和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)为代表的巩固强化治疗进一步降低了部分患者的复发率(RR),延长了总生存(OS)。至此,这些治疗措施成为AML治疗的基石。随着遗传学和分子生物学技术的发展,人们逐步认识到上述生存获益主要局限在具有一些重现性染色体易位和基因突变的患者中,比如NPM1突变的正常核型AML(CN-AML)和携带t(8;21)或inv(16)的核心结合因子(CBF)白血病中。以重现性遗传学和分子生物学异常为基础的AML危险度分层和治疗逐渐成为医生的选择。将DA方案调整为60~90 mg/m2柔红霉素、12 mg/m2去甲氧柔红霉素或加用克拉屈滨等核苷类似物,成为20世纪90年代以来人们优化诱导治疗方案的突出成果,甚至部分高危患者,比如高龄(>60岁)、携带高危核型(DNMT3A突变或MLL易位)或起病时白细胞数显著增高的患者也能从中获益。


然而,这些治疗措施总体上只能使35%~40%的年轻患者达到5年长期生存,并不能克服大多数中、高危AML患者的诱导失败和复发。即使是预后良好的CBF白血病,其10年累计死亡率高达56%。不仅如此,感染、骨髓和心脏不良反应引起的治疗相关死亡(TRM)也限制了治疗强度的进一步提高。据儿童肿瘤协作组报道,当t(8;21)初治AML患儿的蒽环类化疗药物累计剂量达到444 mg/m2时,会显著提高患儿的死亡风险和终身心脏事件的发生率,老年患者更是难以耐受如此高强度的治疗。


与此同时,全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)能诱导t(15;17)易位的急性早幼粒细胞白血病(APL)分化成熟,显著提高APL的CR和OS率,克服疾病复发。ATRA诱导化疗时连用去甲氧柔红霉素,其3年无病生存(DFS)率达82%~94%。欧洲一项纳入162例中低危APL患者的随机临床试验表明,ATRA和ATO联合治疗而不联用化疗的CR和2年无事件生存(EFS)率分别为100%和97%,而ATRA联合去甲氧柔红霉素组的CR和2年EFS率分别为95%和86%,且ATRA联合ATO治疗组的血液不良反应和感染率更低。新近研究发现PML-RARα融合蛋白第160位赖氨酸的SUMO化修饰是发生APL的必要条件。ATO能与PML蛋白的RING结构域结合并募集SUMO E2结合酶Ubc9,触发PML-RARα发生多SUMO化修饰和RNF-4介导的泛素化降解,恢复野生型PML蛋白的核体内定位并活化p53基因,诱导白血病细胞分化、衰老和清除。APL的诱导分化疗法是近30年来靶向治疗领域最成功的案例,也提示基于特定发病机制的靶向治疗是未来治愈AML最有希望的方向。


此后,新型小分子靶向药物层出不穷,但通过多中心随机临床试验证实,能改善患者OS或EFS的药物相当有限。经过多年的探索,美国食品药品监督管理局(FDA)在2017年4月和8月分别批准了瑞士诺华公司的FLT3抑制剂midostaurin及美国Agios与Celgene公司的IDH2抑制剂enasidenib正式进入临床。这是自2000年以来美国FDA首次批准AML的治疗药物,而且是小分子靶向药物,因此具有划时代的重要意义。


midostaurin是一种涵盖FLT3、c-KIT、PDGFRB、VEGFR-2和蛋白激酶C的多种激酶抑制剂,美国FDA批准的适应证包括:(1)初治FLT3突变的AML,与标准DA诱导方案和阿糖胞苷巩固强化方案联用,不可单药治疗;(2)系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症伴血液学肿瘤,或肥大细胞白血病。FLT3基因内部串联重复(FLT3-ITD)见于15%~35%和28%~34%的AML和CN-AML患者中,起病时常表现为高白细胞和正常核型白血病,易与NPM1、DNMT3A、CEBPA和MLL-PTD等突变一起聚集于CN-AML。ITD突变虽对CR率没有影响,但复发常见,且首次复发后中位生存期不足5个月,因此DFS和OS率均显著降低,是年龄小于60岁AML患者最具价值的预后评估指标。近来还发现其等位基因突变型和野生型的比例(AR)更具预测价值,低AR者预后接近FLT3未突变者;高AR者易复发且更依赖于FLT3-ITD的异常信号转导,抑制其酪氨酸激酶活性更易诱导白血病细胞发生凋亡。而酪氨酸激酶结构域的TKD突变D835则预后意义不明。


RATIFY研究是支持midostaurin获批准的关键研究,共入组717例初治FLT3(包括ITD和TKD)突变患者,随机入组比较midostaurin或安慰剂联合化疗的疗效。患者中位年龄47岁,初治患者占95%,FLT3-ITD突变AR<0.7、AR≥0.7和TKD突变分别占48%、30%和23%。58%(326/563)的患者还合并NPM1突变。结果显示midostaurin联合化疗组中位生存期为75个月,对照组仅为26个月,EFS也有一倍以上的延长。尤其是该研究在接近10年的随访时间中midostaurin联合化疗组从30个月开始便进入平台期(无患者死亡),与对照组差别非常明显(HR=0.77,P=0.016),患者的生存获益确信无疑。不良反应包括丙氨酸氨基转移酶增高、低钙血症和高钠血症。


异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变体特异性抑制剂enasidenib是美国FDA 2017年批准的另一个小分子靶向治疗口服制剂,适应证是IDH2突变的复发、难治性成年AML患者。在AML中,有8%~19%的患者携带IDH2突变。IDH2突变患者的预后似乎与突变类型相关,IDH2 R172K突变的累积复发率高于IDH2 R140Q突变。在NPM1突变阳性、FLT3-ITD突变阴性的CN-AML患者中,IDH突变患者的无复发生存及OS均较短。也有研究显示在老年AML患者中,IDH2 R172K突变与不良预后相关。IDH能催化异柠檬酸氧化生成α-KG,这一生化反应的另一产物是NADPH,其是胞质内NADPH的主要来源。NADPH可用于合成还原型谷胱甘肽等化合物以保护细胞免受氧化损伤。IDH突变后其活性受到影响,不能催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-KG,而是将α-KG还原生成2-羟基戊二酸(2-HG),NADPH的生成也减少。NADPH减少以及2-HG水平升高可引起细胞活性氧(ROS)增多。2-HG能竞争性拮抗α-KG,从而抑制TET2的活性,导致高甲基化状态,从而影响基因表达和细胞分化。enasidenib能特异地抑制IDH2突变体的功能,降低2-HG水平和逆转基因组高甲基化状态。


共有199例携带IDH2突变的复发、难治AML患者参加该项单臂、多中心临床试验,至少有一半的患者曾接受过2线以上治疗。在研究中,患者接受了每日100 mg的初始剂量,直至病情出现进展或出现无法接受的不良反应。结果显示,enasidenib能取得23%的CR率,中位缓解时间为8.2个月(95% CI 4.3~19.4个月),出现首次缓解的中位时间为1.9个月(0.5~7.5个月),且中位OS接近2年,少部分患者甚至生存3~4年。而3~4级药物相关的不良反应包括间接胆红素升高(12%)和IDH抑制剂相关的分化综合征(7%)。基于enasidenib出色的疗效与安全性,美国FDA 2017年8月提前一个月批准其上市。


地西他滨和阿扎胞苷是一类靶向表观遗传机制的小分子药物,能特异地抑制DNA甲基化转移酶(DNAMT)的功能,逆转基因组的高甲基化状态。主要用于骨髓增生异常综合征(MDS)和AML患者,尤其是老年患者的治疗。年龄是AML最重要的预后因素之一,虽然60~70岁体能状况良好、无明显合并疾病的老年患者也能从强化化疗中获益,但老年患者对化疗的耐受性明显下降,尤其是携带不良预后标记的老年患者也难以从标准化疗中获益,使用去甲基化药物(HMA)是治疗的现实选择之一。欧洲已批准这两种药物用于原始细胞>0.30的不适于强化化疗的AML老年患者。


有研究认为携带DNAMT3A或TET2突变的MDS患者会从HMA治疗中获益,新近研究还表明TP53突变的AML和MDS患者也对地西他滨有治疗反应,但没有显示出生存获益。在一项3期随机临床试验的亚组分析中,阿扎胞苷相较传统化疗药物能显著改善患者预后(24.5个月比16个月,P=0.001)。其后488例原始细胞>0.30、年龄>65岁的AML老年患者随机入组,结果显示阿扎胞苷较传统化疗仍能改善患者预后(10.4个月比6.5个月,P=0.08)。同样,地西他滨也在一项435例中位年龄73岁AML患者参加的3期试验中显示出相对标准治疗的生存优势(中位生存期7.7个月比5个月,P=0.037),然而这些生存优势并未转化为远期生存获益。


除了小分子药物以外,抗体类药物和细胞免疫治疗也是靶向治疗的重要手段。几经波折的人源化重组抗CD33单克隆抗体gemtuzumab ozogamicin(GO)在一个涵盖5项随机临床试验的荟萃分析中显示能改善中、低危遗传学异常患者的预后。最近有237例不适合强化化疗的60岁以上老年患者参加了一项GO诱导和强化治疗的临床试验,结果显示GO组相对支持治疗组显示出OS获益。


此外,还有多种靶向治疗药物,例如bcl-2抑制剂ABT-199、BET抑制剂OTX-015、HDAC抑制剂pracinostat、FLT3抑制剂quizartinib、IDH1抑制剂AG-120、抗CD37全人抗体AGS67E,以及靶向CD33或CD123的嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)正在进行临床前研究或临床试验,为AML的靶向治疗带来了新的希望。


然而,我们也应该看到靶向治疗的局限性。例如t(8;21)易位形成的AML-ETO融合蛋白能阻断HSC的分化,然而靶向AML-ETO融合蛋白并不能阻断AML的发生,其白血病转化还需要协同打击。68%的t(8;21)易位患者还携带附加染色体异常(-X、9q-、+8、+4等),24%携带c-Kit突变,15%携带Ras通路的突变。这些协同打击的致病意义还不完全清楚,是否在白血病转化中发挥起始和维持的核心作用尚不明确。因此,寻找具有白血病起始作用的异常事件是靶向治疗的关键。脱离靶心的靶向治疗,很可能在治疗的选择压力推动下发生克隆演进,其疗效逐渐丧失,只能延缓疾病进展。新一代深度测序技术的发展,使我们及早发现、及时干预和动态监测AML的起始突变成为可能。因此,随着新一代生物学技术的发展,我们对AML发病机制的认识逐渐加深,对病情的剖析和评估也更为精准,靶向干预的手段也日益多样,将日益彰显AML靶向治疗精准、高效和低毒优势,显著改善AML患者的远期生存。


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