随着新药的不断研发与临床试验的推进，外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的诊疗取得了长足进步，特别是普拉曲沙的出现，进一步改善了该部分患者的预后。在2022年第5版 WHO 淋巴组织增生及肿瘤分类中，成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)被归类为成熟T细胞及NK细胞白血病1。ATL是与人类T淋巴细胞白血病Ⅰ型病毒(HTLV-1)感染相关的成熟T淋巴细胞侵袭性疾病，临床相对少见，患者整体预后欠佳。2024年1月，普拉曲沙成功在华商业供货，全国多地开出处方，普拉曲沙在临床研究中的亮眼数据能否转化为真实世界患者良好结局值得关注。鉴于此，本期富例荟特邀福建医科大学附属协和医院许贞书教授接受采访，结合ATL的诊疗现状与真实世界病例，分享普拉曲沙在ATL中的成功应用经验。

ATL是一种由RNA逆转录病毒-HTLV-1引起的PTCL2，最早在1976年由日本学者提出。ATL呈区域性流行，在日本西南部发病率较高，而在国内少有报道。该病仅发生于成年人，尤其是50-60岁的中老年人。自1989年福建省沿海地区的HTLV-1小流行区被发现以来，国内特别是在福建省地区的ATL病例有增加趋势2，目前省内已有较为成熟的治疗方案。

ATL是系统性疾病，临床特征多不典型，大多数患者表现为广泛的淋巴结、结外器官(包括皮肤、肺、肝脾、胃肠道和中枢神经系统)和外周血累及，皮肤是最常见的结外受累部位(>50%)3。

ATL分为5种临床亚型：急性型，慢性型，冒烟型，危象型和淋巴瘤样型。一般来说，血清乳酸脱氢酶(LDH)、钙离子(Ca2+)、胆红素以及白细胞(WBC)升高提示预后不良。冒烟型ATL常见于皮肤真菌感染、慢性淋巴结肿大、间质性肺炎、慢性肾功能衰竭等患者，其外周血中长期存在异常细胞(0.5%-3%)。慢性或冒烟型ATL危象意味着疾病进展为急性ATL。急性型ATL患者生存期短，约半数患者不及5个月。淋巴瘤样型ATL被认为是T细胞非霍奇金淋巴瘤的一种类型，其中恶性细胞含HTLV-1的前病毒DNA4。

许贞书教授：

患者一般情况

患者女，46岁。主因“发现颈部肿物2月余”入院。患者2月余前无明显诱因发现右侧颈部淋巴结增大，无发热、盗汗、消瘦症状，外院查“血常规示WBC升高，颈部淋巴结彩超提示淋巴结肿大，喉镜提示急性扁桃体炎”，予药物治疗(具体不详)后，症状无好转，为求进一步诊治就诊于我院。患者为乙肝表面抗原携带者，个人史、家族史均无特殊。查体：双侧颈部可触及数个大小不一淋巴结，直径约1-3cm不等，无触痛，表面光滑，质韧，活动度差，余淋巴结未触及明显肿大，双肺呼吸音粗，余未见异常。

辅助检查

血常规：WBC 10.49×109/L，HGB 87.0g/L，PLT 206×109/L。

血生化：TP：52.0g/L，ALP：137IU/L，LDH：318IU/L，Ca2+：2.22mmol/L。

EBV DNA：5.84×103 copies/ml。 血β2-MG：2.48mg/L。

HBV DNA：低于检测下限。

PET/CT示：1.双颈部、右锁骨上区、纵隔多组及双肺门，右腭扁桃体肿大伴代谢增高，考虑淋巴瘤可能性大;2.左侧附件区高代谢灶，考虑生理性摄取可能，浸润待除：3.甲状腺密度欠均，建议超声随访;4.双肺多发结节，考虑炎性结节;双肺炎症;5.慢性胆囊炎;胃粘膜慢性炎症;子宫肌瘤术后;阑尾术后;6.脊柱退行性病变。

骨髓细胞学：成人ATL(淋巴瘤细胞占50.5%)。

骨髓流式细胞学：CD4+CD7-细胞占淋巴细胞69.3%(占全部有核细胞48.0%)。

异常克隆性T细胞表型。

骨髓病理：(髂后)HE及PAS染色提示骨髓增生活跃(45%)，MF-0级;免疫组化：CD3(+)，CD20(±)，CD34(-)，TdT(±)，Pax5(±)。 颈部淋巴结免疫组化：非霍奇金T细胞淋巴瘤，原位杂交：EBER(+)。

HTLV抗体：阳性。

临床诊断

成人T细胞白血病/淋巴瘤

诊治经过 2024-02-01至02-14予Hyper-CVAD-A(环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松)方案。半个月后查外周血细胞学：淋巴瘤细胞占13%，较前减低;骨髓微小残留病灶：异常成熟T细胞占11.15%(16835个)，TRBC1阳性率 8.91%，表型异常。骨髓病理：MF-0级;免疫组化：CD3(±)，CD4(±)，CD25(-)，CD8(±)。

2024-03-01至03-15予普拉曲沙+阿糖胞苷治疗(将原Hyper-CVAD-B方案[甲氨蝶呤+阿糖胞苷]中甲氨蝶呤替换为更有效的普拉曲沙)，给药前和治疗中予以口服叶酸片、肌肉注射维生素B12、亚叶酸钙输注预防口腔黏膜炎，治疗期间出现呕吐、骨髓抑制，未发生口腔黏膜炎，疗效评估为部分缓解(PR)。随后配型并计划尽早行异基因造血干细胞移植。

黏膜炎是叶酸拮抗剂类药物较为常见的不良反应。体外研究显示，使用亚叶酸钙后，MTX和培美曲塞的半数抑制浓度上升(将导致疗效下降)，但普拉曲沙未上升;裸鼠体内研究显示，亚叶酸钙可以在不影响疗效的前提下，在最大耐受剂量下降低普拉曲沙毒性。对于该例患者，在普拉曲沙给药6h后开始静脉输注亚叶酸钙15mg，q6h，连续应用2天，治疗期间患者未发生口腔黏膜炎。通过合理使用亚叶酸钙，普拉曲沙可较安全地应用于PTCL治疗。

另有一项纳入34例PTCL和CTCL患者的多中心II期研究评估了亚叶酸钙对预防或减少普拉曲沙相关≥2级口腔粘膜炎的作用。结果显示，≥2级口腔黏膜炎事件发生率降至5.7%，并且骨髓抑制的发生也显著降低，这表明对于普拉曲沙的不良反应控制，我们已经找到了非常好的预防措施。

普拉曲沙的出现为R/R PTCL患者带来了新生的希望。中国CSCO指南和国际NCCN指南均推荐普拉曲沙为R/R PTCL患者的I类选择，注册研究显示其单药总缓解率可达52%。因此，对于中国R/R PTCL患者而言，普拉曲沙是一种有效的治疗选择。

该年轻患者系成人T细胞白血病/淋巴瘤，预后差，目前缺乏标准治疗方案，造血干细胞移植是有效治疗手段。患者经Hyper-CVAD-A方案治疗后肿瘤细胞下降不显著，遂将B方案中的MTX替换成更有效的普拉曲沙。普拉曲沙是一种新型叶酸拮抗剂，与MTX相似，可改善肿瘤细胞中的膜转运和聚谷氨酰化作用。普拉曲沙相较于MTX，普拉曲沙与1型还原叶酸载体的亲和力高12倍，故肿瘤细胞内流的能力要更强;它可被多聚谷氨酸合成酶(FPGS)更高效地聚谷氨酰化，与FPGS的亲和力比MTX强10倍，肿瘤细胞内化能力也更强。因此，普拉曲沙肿瘤细胞内聚集能力比MTX高120倍。基于以上数据，我们考虑用普拉曲沙替换MTX。这个患者经3周普拉曲沙治疗即达PR，获得了快速缓解，证实了普拉曲沙的快起效和深缓解，但其后续治疗仍然值得进一步思考。研究显示5，在未进行allo-HSCT的情况下，ATL患者中位总生存期通常不足1年，绝大多数侵袭性ATL患者在无巩固治疗的情况下面临较高的复发风险。前瞻性报告和多项回顾性系列研究显示了allo-HSCT的治疗潜力，该患者经普拉曲沙治疗获得缓解后，行allo-HSCT可有更多生存获益。

此外，对于该部分患者，有必要初诊时即制定完整的治疗方案，并进行长期的随访监测。未来也期望普拉曲沙能惠及更多真实世界R/R PTCL患者，并为其真实世界应用积累更多经验。

总结

ATL预后较差，在我国福建省较为高发。得益于临床研究的不断深入与发展，PTCL领域新药普拉曲沙在我国成功商业供货，凭借其高缓解率及可控的安全性，打破了既往治疗模式，有望为R/R PTCL患者带来更多的生存获益。

Paolo Ghia首先介绍了目前在一线选择中常见的三种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)持续治疗的疗效。伊布替尼在最长10年随访中持续展现生存获益，中位PFS为8.9年1。根据最新的报道，伊布替尼一线治疗CLL，总生存率可与年龄匹配的美国和欧洲普通人群相当2。

伊布替尼一线治疗CLL与年龄匹配的普通人群进行OS比较

阿可替尼和泽布替尼分别在ELEVATE-TN4(5年随访)和SEQUOIA5(3.5年随访)研究中相对于免疫化疗显示了一定的PFS获益。

Ghia教授随后讨论了如何进一步改善CLL的治疗现状，有限疗程的治疗由于其可能更少的不良反应，减低克隆演变和耐药，降低经济负担等原因，可能是一个新的选择。

CLL14研究探索了维奈克拉(Vene)联合奥妥珠单抗(G)合计6个疗程的方案。Vene+G方案5年PFS率可达62.2%，而TP53异常/突变的患者中位PFS仅49个月。多数不良反应是耐受可控的，但9%的输注反应和18.9%的第二肿瘤发生率仍需要关注6。

CLL14治疗TN CLL疗效

基于VG的疗效和安全性，全口服的维奈克拉联合伊布替尼(I+V)也许是进一步改善有限疗程策略的新方案。CAPTIVATE研究探索了共计15个月的I+V疗效和安全性。5.5年时，5年PFS率可达67%。即使患者具有TP53突变，17p缺失等高危因素，5年PFS率仍可达54%7。

CAPTIVATE随访5.5年时的全人群及亚组疗效

I+V治疗的患者，进展后再治疗是有效的，伊布替尼单药再治疗ORR 86%;I+V再治疗ORR 71%，CR率达14%7。

在GLOW研究是I+V方案对照Clb+O的三期研究，有限疗程I+V方案相对免疫化疗获得了疗效的显著提升。57个月随访时，I+V方案在54个月时PFS率为66.5%，相对于对照组降低了74%的进展或死亡风险8。多数I+V的不良反应是低级别可控的。

GLOW研究在57个月随访时的生存数据

在有限疗效方案外，MRD指导下的治疗方案也许能进一步提升CLL患者的疗效，甚至可能走在追求“治愈”的路上。

有限疗程的进一步优化方向

FLAIR研究探索了在MRD指导下，I+V在年轻的CLL中的个体化治疗。患者达到MRD阴性后，继续治疗达到MRD前的相同时间，随后可停药9。

FLAIR研究设计

在MRD指导下的I+V，显著改善了CLL患者的CR率和MRD率。总体CR/CRi率可达92.3%，BM uMRD可达61.9%，均高于FCR方案9。

FLAIR研究CR率和MRD率

FLAIR研究在43.7个月随访时，3年PFS率为97.2%，显著优于对照组，降低了87%的进展或死亡风险。虽然OS数据尚不成熟，但在当前的分析下，I+V相对FCR也显著降低了69%的死亡风险9。

FLAIR研究生存结果

最后，Paolo Ghia教授在总结时表示，在CLL的治疗中，需要充分考虑疾病的情况，患者的情况，药物的情况以及患者的自我倾向性。在最终的治疗选择中需要充分考虑个体化。

CLL患者个体化治疗流程图

Prof. Dr. med Paolo Ghia

Università Vita-Salute San Raffaele, Milano, Italy

IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano, Italy

MD, PhD, Full Professor, Medical Oncology

Director, Strategic Research Program on CLL

Head, B-Cell Neoplasia Unit

Visiting Professor, Harvard Medical School/Dana-Farber Cancer Institute

President, European Research Initiative on CLL (ERIC)

Treasurer, International Workshop on CLL (iwCLL)

Associate Editor, CLL at Hemasphere

He coauthors the EHA-ESMO guidelines for CLL treatment and the ERIC recommendations (IGHV, TP53 and MRD analyses)

Study of the molecular and cellular mechanisms acting in CLL, including Monoclonal B-cell Lymphocytosis (MBL)

Published over 350 manuscripts in peer-reviewed journals

细胞免疫治疗是一种基于自身免疫系统的主动性免疫疗法，利用免疫细胞杀伤作用的相对特异性、记忆性和持久性，为肿瘤患者实现更精准和长效的治疗模式1。CAR-T细胞治疗作为一种新的免疫治疗手段，彻底改变了复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的治疗模式，有效提高了该类患者的生存率2。在CAR-T细胞治疗中，T细胞功能对于识别和消除肿瘤细胞至关重要。然而，T细胞在某些情况下表现出较低的功能性，导致疗效下降和临床结果不佳3。因此，如何改善T细胞功能，以提高CAR-T细胞治疗的整体疗效和成功率是未来的主要研究重点。

近日，北京协和医院周道斌教授团队在Blood Cancer Journal杂志(影响因子：12.8)上发表了“The intrinsic defects of T cells impact the efficacy of CAR-T therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma”一文，探索接受CAR-T细胞治疗的患者其自身T细胞与CAR-T细胞治疗疗效的相关性。医脉通特邀北京协和医院张薇教授解析该项研究的核心内容，共享最新科研成果。

研究设计

纳入2021年11月-2022年12月在北京协和医院接受CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者(n=16)。5例患者在CAR-T细胞输注前后(第14天和第28天)采集外周血样本进行单细胞测序，13例患者在CAR-T细胞输注前采集外周血对CD3+T细胞进行DNA甲基化检测。根据患者接受CAR-T细胞输注1个月后的疗效评估结果，将患者分为完全缓解(CR)组和非CR组。

患者基线特征

纳入16例患者，中位年龄为58.5岁(43-64岁)，其中男性10例(62.5%)，女性6例(37.5%)。3例患者(18.8%)被诊断为Ann Arbor II期，3例患者(18.8%)为Ann Arbor III，10例患者(62.5%)为Ann Arbor IV期。3例患者(18.8%)为GCB型，其余13例患者(71.2%)为Non-GCB型。7例患者(43.8%)的国际预后指数(IPI)≤2。1例患者(6.3%)在CAR-T细胞输注前接受过自体造血干细胞移植。接受CAR-T细胞治疗后，10例患者(62.5%)在输注后出现1-2级细胞因子释放综合征(CRS)，3例患者(18.8%)出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。4例患者疗效未达到CR。

研究结果

?CAR-T细胞治疗前后的单细胞转录组图谱分析

5例患者中，3例获得CR，1例患者在输注后1个月疗效评估为部分缓解(PR)，但随后在3个月疗效评估为CR。对15例患者的外周血单个核细胞样本进行单细胞测序，5例患者在CAR-T细胞治疗前后，共产生95,469个有效细胞，其中52,090个来自CR组，43,379个来自非CR组。UPMA聚类产生42个聚类(图1A)，进一步注释为8种细胞类型(图1A，B)，大部分为T细胞(54%)，其次是单核细胞(24%)和中性粒细胞(17%)(图1C)。比较CR组和非CR组治疗前后各类型细胞比例，显示CR组中T细胞比例增加，非CR组中T细胞比例减少(图1C)。

图1 CAR-T细胞治疗前后DLBCL患者外周血样本的单细胞转录图谱

?CD8+效应T细胞分析

鉴定8个T细胞亚组(图2A，B)，分析治疗前后各亚型的比例，显示CR组治疗后CD8+效应T细胞比例增加，非CR组则下降(图2C)。CR组高表达的基因富集在白细胞介导的细胞毒性、激活免疫反应和白细胞-细胞粘附正调控等功能。非CR组的基因则富集在DNA损伤、P53-介导的内在凋亡及其他相关通路。(图2E，F)。

图2 T细胞的单细胞转录图谱

?T细胞扩增与CAR-T细胞治疗更好的临床疗效相关

对15个样本进行单细胞TCR测序，75%的T细胞能检测到相应的TCR序列，大多数NK T细胞无法检测(图3A)，非CR组有更多的克隆类型，治疗后寡克隆性呈下降趋势(图3B)。分析了每个样本中每种T细胞亚型的克隆结构，将T细胞克隆分为5种类型:超高频(>100个T细胞)、高频(21-100个T细胞)、中频(6-20个T细胞)、低频(2-5个T细胞)和单频(1个T细胞)。克隆结构纵向分析显示，CR组细胞毒性细胞，如CD8效应细胞、CD8激活细胞、CD8-EM细胞和CD8增殖细胞等在治疗后扩增，非CR组的细胞毒性细胞减少(图3C)。进一步分析每个样本中前10种克隆类型，发现疗效好的患者克隆扩增(主要是CD8效应细胞)，而疗效差的患者克隆减少。分析表明，疗效较好的患者的T细胞类型转化更为活跃。

图3 DLBCL患者外周血样本单细胞TCR测序图谱

?细胞之间的相互作用与CAR-T细胞治疗的疗效相关

与非CR组相比，CR组的基线细胞通讯更为频繁(图4A)，治疗前后CD8效应T细胞之间的相互作用也更为明显(图4B)。CR组的CD8效应T细胞与其他细胞的相互作用更多，包括肿瘤坏死因子、TGFβ和NK细胞杀伤(图4C)。同时，还观察到非CR组治疗后出现免疫抑制相互作用(图4D)。

图4 DLBCL患者外周血细胞通讯分析

?宿主T细胞的甲基化图谱影响疗效

非CR组的平均基线甲基化水平略高于CR组，但差异无统计学意义(图5A，P=0.811)。聚类分析热图显示，两组之间的甲基化状态存在显著差异(图5D)，差异甲基化位点主要位于启动子区(29.8%)、基因间区(30.1%)和基因体(33.4%)。DMPs与CpG的相对位置分析显示，53.5%的差异位点分布在公海区域，26.8%的低甲基化位点位于岛屿区域(图5B，C)。GSEA结果显示，差异甲基化位点注释的基因与激活T细胞的细胞免疫功能有关，包括趋化因子的产生、白细胞介导的细胞毒性和细胞杀伤功能。KEGG分析显示，这些基因与T细胞受体信号通路和原发性免疫缺陷密切相关(图5E)。分析CR组前10个高表达基因的甲基化状态，非CR组所有基因的β值均高于CR组(图5F)。

图5 DLBCL患者外周血T细胞的表观遗传学特征

研究结论

该研究阐述了宿主T细胞(尤其是CD8效应T细胞)与其他免疫细胞在CAR-T细胞治疗不同临床疗效患者中的相互作用和协同效应。纵向分析显示，积极的T细胞克隆扩增和表型转化与更好的疗效相关。T细胞的内在基因缺陷可能是导致DLBCL患者疗效不理想的重要因素。因此改变患者T细胞的表观遗传学状态，恢复正常基因表达，解决宿主T细胞的内在局限性，可能会改善CAR-T细胞的功能。这可能有助于未来CAR-T细胞治疗的广泛应用。

细胞因子受体样因子2(CRLF2)的编码产物，可与IL-7Ra形成异二聚体，接收并传递来自胸腺基质淋巴细胞生成素的信号;CRLF2表达上调可以激活JAK/STAT信号通路或PI3K/mTOR信号通路，从而促进白血病的发生和发展。既往研究表明，CRLF2过表达是费城染色体(Ph)样B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的主要特征，约50-60%的Ph样B-ALL患者存在CRLF2过表达。但CRLF2过表达在B-ALL预后中的预测价值仍存在争议。

研究方法

该回顾性研究纳入了2020年5月-2022年2月就诊于南方医科大学珠江医院儿科的111例B-ALL患儿。随访截止于2023年8月25日。1岁前确诊为B-ALL的患儿(n=5)接受了Inerfant-06方案治疗。在1岁后确诊的患儿中，1例最初在另一家医院接受间歇性治疗，1例接受广东地区儿童急性淋巴细胞白血病化疗协作组2008方案(GDALL-2008)，其余104例接受华南地区儿童ALL治疗协助组2016化疗方案(SCCLG-ALL2016)。研究者使用公共数据库中的TARGET研究队列作为外部验证队列，最终纳入了144例B-ALL且具有RNA测序结果的患者。

研究结果

患者临床特征

于2020年5月-2022年2月就诊于南方医科大学珠江医院儿科的111例初诊B-ALL患儿最终纳入了该研究(简称，珠江队列)。中位随访时间为28.6(95%CI：27.6-32.1)个月。在所有患者(n=111)中，男性67例(60%)，女性44例(40%)，中位年龄为4(0-14)岁，≤6岁81例(73%)，>6岁30例(27%)。依据SCCLG-ALL-2016危险分层，13例(12%)标危，36例(32%)中危，61例(55%)高危，1例(1%)因放弃治疗而未完成风险评估。对于B-ALL的分子分型结果，具体如下：DUX(n=4，4%)、ETV6-RUNX1(n=12，10%)、ETV6-RUNX1样(n=2，2%)、高超二倍体(n=38，33%)、KMT2A(n=9，8%)、低亚二倍体(n=1，1%)、MEF2D(n=4，4%)、NUTM1(n=2，2%)、PAX5P80R(n=1，1%)、PAX5alt(n=5，5%)、Ph+(n=4，4%)、Ph样(n=5，5%)、TCF3-PBX1(n=11，10%)、ZNF384(n=1，1%)和未分类(n=13，12%)。具体临床特征见表1。

表1.珠江队列患儿的临床特征

CRLF2表达水平高的患者特征

珠江队列所有患儿在治疗均进行了骨髓样本的RNA测序，结果表明CRLF2基因表达水平普遍较低(FPKM值<1)。但一些患儿CRLF2表达水平高，CRLF2高表达的患儿主要为以下亚型：KMT2A、Ph+、Ph样和高超二倍体。

尽管Ph+和Ph样患儿间的基因表达谱相似，但CRLF2基因表达水平不相同。此外，Ph样和高超二倍体患儿的CRLF2基因表达水平显著高于其他亚型(Ph样，P=0.021;高超二倍体，p<0.001);Ph+与CRLF2表达水平间没有显著相关性。依据CRLF2表达水平，研究者将患儿分为了CRLF2低、中和高组。CRLF2高、中、低组的患儿比例分别为6%(Ph样，n=3;高超二倍体，n=1;Ph+，n=1;KMT2A，n=1)，42%(高超二倍体，n=31;Ph样，n=1;其他亚型，n=15)和52%(其他亚型，n=48;高超二倍体，n=6;Ph+，n=3;Ph样，n=1)。

对于CRLF2低、中、高组患儿临床特点，确诊时三组的骨髓原始细胞比例没有显著差异，但CRLF2高的患儿略高于低组(CRLF2高 vs 低，p=0.036;Kruskal-Wallis，p=0.06)。CRLF2高的患儿初次就诊时白细胞计数显著高于另外两组(CRLF2高 vs 低，p=0.016;CRLF2高 vs CRLF2中，p=0.016，Kruskal-Wallis，p=0.042)。此外，CRLF2高的患儿微小残留病(MRD)转阴较慢，具体结果见图1C。

图1.CRLF2低、中、高组的骨髓原始细胞比例(A)，白细胞绝对值(B)和MRD水平结果(C)

CRLF2表达水平与预后的关系

为进一步验证CRLF2表达水平与预后的关联，研究者采用公开的TARGET队列作为外部独立验证队列。依据珠江队列获取的CRLF2表达水平分层临界值，研究者依据CRLF2表达水平的FPKM值对TARGET队列中的患者进行分层，并进行后续生存分析。由于珠江医院队列只招募了年龄≤15岁的患儿，而TARGET队列中患者年龄范围为2-30岁，因此年龄被纳入至多因素Cox回归分析中。结果表明，年龄和CRLF2分层均是无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)的独立预后因素(EFS：C指数=0.61，p<0.001;OS：C指数=0.64，p=0.03)。年龄>15岁是EFS和OS的危险因素(EFS：HR=1.79，95%CI：1.03-3.10，p=0.037;OS：HR=2.74，95%CI：1.18-6.4，p=0.019)。CRLF2中不是EFS危险因素，而是保护因素(HR=0.52，95%CI：0.35-0.78，p=0.002)，而CRLF2高是OS危险因素(HR=4.33，95%CI：1.2015.6，p=0.025)，具体结果见图2A和B。

在不考虑年龄对预后影响的情况下，CRLF2高和低的患者的EFS明显低于CRLF2中，具体见图2C。CRLF2高组的OS明显短于CRLF2低和中组患者，具体见图2D。研究者依据年龄，将TARGET队列中≤15岁的患者选作儿童组，得到了相似结果，CRLF2高组患者预后显著较差，具体数据见图2E和2F。

图2.多因素COX回归分析结果(A，EFS;B，OS);TARGET队列中CRLF2低、中、高组患者的EFS(C)和OS(D)结果;TARGET队列中儿童亚组的CRLF2低、中、高组EFS(E)和OS(F)结果

研究结论

该回顾性研究表明，CRLF2基因表达上调主要在KMT2A、Ph+、Ph样和高超二倍体亚型的B-ALL患儿中，且通过外部验证队列证明CRLF2基因表达上调与B-ALL预后差显著相关。CRLF2基因表达水平高的患儿，可能需要强化化疗或将经典治疗与新型疗法相结合，来改善预后。

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的问世显著改善了慢性期-慢性髓系白血病(CP-CML)患者的生存结局。但仍有部分患者对TKI应答不佳或发生耐药，导致疾病进展和生存期缩短。需探索新的治疗方法，以提高这些患者的治疗效果和生存质量。

ALLG CML13 ASCEND-CML研究：Asciminib治疗CP-CML观察到较好的早期和主要分子学缓解

Asciminib是一种BCR::ABL1抑制剂，用于既往接受≥2线治疗后的CP-CML。ASCEND-CML是一项前瞻性、开放标签的II期研究，该研究纳入新诊断CP-CML患者接受Asciminib 40mg 每天2次(BID)治疗。患者达到主要分子学缓解(MMR，BCR::ABL1 ≤0.1%)时，为了方便给药，转换为80mg 每天1次(QD)(图1)。主要终点为早期分子学缓解(EMR，3个月时BCR::ABL1 ≤10%)和MMR(12个月时BCR::ABL1 ≤0.1%)。

图1

研究结果

截至2023年5月，该研究共纳入101例患者，患者的中位年龄为56.8岁(范围：19-88岁)(表1)。

表1

3/4级不良事件(AE)为血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、脂肪酶升高、AST/ALT升高和胆红素升高等(表2)。1例73岁男性患者发生动脉闭塞事件(AOE)，该患者既往患有糖尿病和高血压，接受Asciminib 80mg/天治疗，6个月时获得分子学缓解4(MR4)。

表2

16例患者停用Asciminib，7例患者发生耐药，6例患者发生不耐受(表3)。

表3

94/101例(93%)患者获得EMR(96% CI：86-97%)，7例患者未获得EMR。3个月时，48%的患者获得MMR，14%的患者获得MR4.5。12个月时，78%的患者获得MMR，32%的患者获得MR4.5。12个月时，MMR和MR4.5的累积发生率分别为77.6%和31.6%(图2)。

图2

研究结论

研究结果显示，Asciminib的耐受性良好，6%的患者因不耐受而停药，1例患者发生AOE。Asciminib具有较好的EMR。Asciminib单药治疗有望成为一线治疗方法。

达沙替尼联合维奈克拉治疗早期CP-CML(ECP-CML)患者

一项II期临床研究评估了达沙替尼联合维奈克拉治疗ECP-CML的疗效和安全性。该研究纳入ECP-CML患者。前3个周期(前3个月)接受达沙替尼50 mg/天的单药治疗。从第4个周期起，加入维奈克拉，直至达到MR4.5，可降低维奈克拉的给药剂量(图3)。主要终点为联合方案12个月时的MMR。

图3

研究结果

联合方案组共纳入65例患者。开始治疗时的中位年龄为46岁(范围：23-73岁)，57%的患者为女性(表4)。

表4

联合治疗的12个月时，86%的患者达到了MMR(图5)。

图5

12个月时的累积MMR率为79%，124个月时的累积MR4率为64%(图6)。

图6

在联合治疗组中，2例患者因不良事件(3级腹痛，4级胸腔积液)而停止治疗。联合治疗中最常见的AE为中性粒细胞减少症，未观察到发热性中性粒细胞减少症，维奈克拉的剂量调整后，发病率有所降低(表5)。

表5

中位随访42个月(范围：18-62个月)时，4年的总生存(OS)率为100%，无事件生存(EFS)率为96%，4年的无失败生存(FFS)率为95%(图7)。

图7

研究结论

研究结果显示，与达沙替尼单药治疗相比，联合方案未改善MMR。达沙替尼联合维奈克拉的减量策略，降低了中性粒细胞减少的风险。该研究还需要更长时间的随访来评估达沙替尼联合维奈克拉对深度分子学缓解(DMR)率和无治疗缓解(TFR)率的影响。

复发/难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者的预后不佳，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是R/R AML患者的重要治疗方法，也是当前可能治愈难治性白血病的唯一手段1。然而，在现有治疗模式下，R/R AML患者行allo-HSCT后3年总生存(OS)率仅为20~40%，影响患者生存的主要原因是移植后复发2,3。有研究表明，预处理药物组合与强度直接影响allo-HSCT后的复发率和无病生存率4。因此，为进一步增加患者的临床获益，亟需探索更加有效的移植预处理方案。

克拉屈滨作为一种嘌呤核苷类似物，具有广泛的髓系白血病细胞杀伤作用与淋巴细胞清除作用，在细胞静止期和分化期均能发挥抗肿瘤作用3,5。相较另一种嘌呤核苷类似物氟达拉滨，克拉屈滨具有更强的抗白血病作用。研究显示，基于克拉屈滨的方案治疗R/R AML，OS和无复发生存(RFS)均优于基于氟达拉滨的方案(OS分别为：14.5 vs. 7.1个月，P=0.048;RFS分别为：未达到 vs. 5.5个月，P=0.006)6。此外，多项临床研究证实，含克拉屈滨的预处理方案可降低R/R AML患者移植后的复发率，改善生存，且安全性良好7-9。

近期，第65届美国血液学会(ASH)年会已顺利召开，中国医学科学院血液病医院姜尔烈教授团队在口头汇报环节分享了改良的美法仑-克拉屈滨-白消安-环磷酰胺(MCBC)预处理方案在R/R AML患者allo-HSCT治疗中的疗效及安全性。本文对该研究结果进行了解读，详情如下。

改良的MCBC预处理方案改善了R/R AML患者allo-HSCT后的无复发生存期

研究背景

Allo-HSCT是R/R AML患者唯一的潜在治愈性疗法。然而，接受allo-HSCT后，患者的长期生存结果并不理想，亟需优化预处理方案，以根除白血病原始细胞，减少早期复发。已有研究证实，双烷化剂白消安和美法仑联合氟达拉滨的预处理方案显示出强大的抗髓性白血病能力，患者获得了更高的OS率(66%)和RFS率(59.5%)以及更低的复发率，但该方案的黏膜炎发生率和非复发死亡(NRM)率较高，4年NRM率达27.6%10。

因此，为克服该方案的缺点并加强抗白血病疗效，研究团队在白消安/环磷酰胺(Bu/Cy)的基础上加用美法仑，并用具有免疫抑制和抗白血病双重作用的克拉屈滨替换氟达拉滨，形成MCBC方案。本研究旨在探索该预处理方案用于R/R AML患者allo-HSCT的疗效和安全性。

研究方法

本研究是一项前瞻性、多中心临床研究，纳入了2020年7月至2022年10月期间接受allo-HSCT的R/R AML患者。所有入组的患者均接受MCBC预处理方案(MCBC组)，具体方案如图1所示。同时，研究回顾性收集了2017年11月至2022年2月期间应用传统Bu/Cy预处理方案的R/R AML患者作为对照(Bu/Cy组)。

图1 MCBC改良预处理方案过程

研究结果

?患者基线特征：

MCBC组共纳入了89例R/R AML患者，Bu/Cy组纳入了115例患者。两组在年龄、疾病状态、HSCT类型等方面相似(表1)。

表1 患者基线特征

?预处理方案的疗效：

MCBC组所有患者在移植后均获得完全缓解(CR)，78.56%的患者在移植当天实现了微小残留病(MRD)的清除，显著高于Bu/Cy组(78.56% vs. 56.52%，P<0.05)，表明MCBC方案具有良好的抗白血病能力(表2)。

表2 预处理方案的疗效

?预处理相关毒性(RRT)发生情况：

MCBC组的RRT主要为黏膜炎、腹泻和肝功能异常，大多数为轻度且耐受良好。

?移植物抗宿主病(GVHD)发生情况：

MCBC组和Bu/Cy组第100天的急性GVHD(aGVHD)发生率相当，但MCBC组重度aGVHD(III～IV)的发生率显著低于Bu/Cy组(8.99% vs. 21.73%，P=0.005)。

?100天死亡率和复发率：

MCBC组的100天死亡率和复发率均低于Bu/Cy组(100天死亡率：3.37% vs. 7.82%;100天复发率：7.87% vs. 11.30%)。

?患者移植后生存结局：

中位随访时间：MCBC组为431.29天，Bu/Cy组为1236天。

?累计复发率：

MCBC组的2年累积复发率低于Bu/Cy组(35.2±7.14% vs.41.9±5.06%)。

?NRM率：

MCBC组的NRM率远低于Bu/Cy组(9.1±3.32% vs. 25.7±4.71%)。

?OS率和RFS率：

MCBC组患者的2年估计OS率和2年估计RFS率均高于Bu/Cy组，且差异较第一年有所增加(2年估计OS率：66.9±5.87% vs. 52.4±4.47%;2年估计RFS率：62.1±6.11% vs. 45.6±4.69%)(图2)。

图2 Bu/Cy组和MCBC组的OS率和RFS率

?500天内RFS：

MCBC组患者移植后500天内的RFS比Bu/Cy组优势更为显著(P=0.05)(图3)。

图3 Bu/Cy组和MCBC组HSCT后的RFS

此外，在MCBC组中，基于骨髓原始细胞负荷的亚组分析结果显示，HSCT时患者的白血病原始细胞负荷≥20%且伴有活动性髓外病变会对其生存结局产生负面影响，1年OS率显著更低(P=0.014)。

总结

本研究在Bu/Cy方案的基础上加用克拉屈滨和美法仑，以期降低移植复发率，减轻预处理相关毒性。经证实，相较于Bu/Cy方案，含克拉屈滨的MCBC预处理方案的累积复发率和NRM率更低，且未观察到毒性增加，在R/R AML中具有较好的抗白血病能力和良好的安全性，能够提升患者的OS和RFS，尤其是移植前白血病原始细胞负荷相对较低的患者，可从MCBC方案中获得更佳的生存结局。

白血病干细胞(LSC)在急性髓系白血病(AML)的发生、发展和复发中起主要作用1。LSC与正常造血干细胞一样具有无限增殖、自我更新及多向分化的潜能，且大多处于细胞周期的静止期，对化疗的杀伤作用不敏感，导致AML复发/难治2,3。因此，LSC成为AML新疗法的关键靶标，但现有靶向LSC的策略对患者临床结局的改善仍然有限。

据报道，LSC的异质性可能是影响LSC靶向疗法治疗效果的主要原因。现有研究结果显示，AML患者的LSC亚型在发育层级和表面抗原方面均具有异质性。因此，基于LSC不同亚型的生物学特征，选择针对性治疗策略，对改善LSC靶向疗法的临床结局至关重要。

近日，《Cancer Discovery》杂志上发表了题为“A novel type of monocytic leukemia stem cell revealed by the clinical use of venetoclax-based therapy”的论文，该研究发现了一类新型单核性白血病干细胞，并揭秘其介导AML患者经维奈克拉治疗后复发的机制，阐明“克拉屈滨”联合“维奈克拉”方案提高AML患者预后的理论基础。本文对该研究结果进行了解读，详情如下。

基于维奈克拉的疗法揭示了一种新型单核性白血病干细胞

AML是一种起源于髓系造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，具有高度异质性。“7+3”方案(阿糖胞苷+蒽环类药物)化疗与造血干细胞移植为传统治疗手段，但患者生存率较低。BCL-2抑制剂维奈克拉的出现改善了AML患者的结局，提高了缓解率及总生存4。然而，长期使用维奈克拉存在耐药问题。多项研究结果显示，老年或新诊断不适合强化疗的AML患者在接受维奈克拉联合方案治疗后，约1/3 的患者在缓解后出现复发或耐药5,6。因此，临床亟需探索维奈克拉耐药的机制，进而探索解决方案。

研究方法

研究聚焦于接受维奈克拉联合阿扎胞苷(VEN+AZA)治疗后复发的AML患者，通过形态学检查和流式分析来明确诊断和复发表型，在早期诊断、治疗和复发阶段对患者进行监测，从患者外周血或骨髓中提取样本，应用肿瘤患者来源的异种移植(PDX)模型、单细胞转录组结合细胞表面蛋白测序(CITE-seq)、全外显子测序(WES)等技术对获取的样本进行分析。

研究结果

1.LSC的异质性

本研究发现了一种新型人类急性髓性白血病干细胞，将其命名为单核性白血病干细胞(m-LSC)，部分AML患者体内可同时存在经典的低分化性白血病干细胞(p-LSC)和m-LSC。

m-LSC可通过独特的免疫表型(CD34-、CD4+、CD14-、CD11b-和CD36-)与p-LSC区分开来，且m-LSC处于骨髓发育的成熟阶段，发育层级偏晚。

在分子生物学方面，m-LSC也不同于更原始的LSC，其BCL-2依赖性较低，对维奈克拉联合阿扎胞苷治疗产生明显的耐药。

不仅如此，m-LSC还表现出对碳代谢和嘌呤/嘧啶代谢的选择性依赖，对嘌呤代谢的依赖导致其对克拉屈滨的敏感性增加。

研究显示，在PDX模型中，维奈克拉联合阿扎胞苷选择性清除p-LSC，而克拉屈滨可针对性清除m-LSC，三药联合能同时清除p-LSC和m-LSC，有效靶向LSC的异质性亚群，达到深度清除肿瘤的效果(图1)。这也进一步验证了近期几项关于维奈克拉与传统化疗药物联合治疗AML临床研究中取得的良好结果。其中，维奈克拉与含有克拉屈滨的化疗方案联用时，综合缓解率高达94%，微小残留病灶阴性率更优，达82%7。

因此，研究表明维奈克拉与克拉屈滨联用可同时清除多种LSC亚型，提示该联合方案有望显著改善AML患者疗效。

图1 VEN+AZA、克拉屈滨(CdA)或三药联合治疗对PDX骨髓肿瘤负荷的影响

2.LSC异质性的临床意义

在PDX模型中，LSC的异质性与患者不同的治疗结局有关。为验证AML患者的治疗结局因m-LSC的存在而变化，研究者从3例接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的AML患者中采集样本进行分析。结果显示，存在m-LSC的患者更容易在短期内发生单核细胞表型疾病复发(图2)。

图2 Pt-20、Pt-12、Pt-69接受VEN+AZA治疗的结局

扩展分析显示，在25例维奈克拉联合阿扎胞苷治疗后复发的AML患者中，与复发后伴有原始细胞特征的患者相比，伴有单核细胞特征的患者缓解持续时间显著更短(图3)，表明存在m-LSC的患者在接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗时可能预后较差。

因此，在新诊断的AML患者中，存在m-LSC是预后不良的独立因素，可用于预测维奈克拉联合阿扎胞苷的治疗反应。

图3 单核细胞复发和非单核细胞复发AML患者的缓解持续时间

3.AML异质性与临床耐药复发反应相关性的假说模型

根据LSC的异质性及其与AML临床疗效之间的关系，研究者建立了LSC异质性影响AML疾病发生、发展及临床结局的模型，该模型用树类比AML的发育过程，地下根部代表LSC，地面以上的分支代表不同分化层级的肿瘤细胞。

部分初诊AML患者可能仅存在p-LSC，这些p-LSC具有BCL-2依赖性。因此，基于维奈克拉的治疗可带来更高的缓解率和更长的缓解时间(图4A)。相反，部分AML患者同时具有原始与单核细胞特征(p-LSC和m-LSC)，这些患者可能在短暂缓解后复发，或对基于维奈克拉的治疗难治(图4B)。此外，还有部分AML患者仅由m-LSC驱动，具有分化程度最高的单核细胞特征。既往研究显示，这类患者在接受维奈克拉疗法治疗后复发/难治几率较大(图4C)。

图4 AML异质性与临床耐药复发反应相关性的假说模型

4.最佳治疗策略探索

基于m-LSC对维奈克拉耐药、介导AML复发/难治的机制，本研究探索了不同LSC亚型的最佳治疗策略：

对同时存在p-LSC和m-LSC的患者，应考虑在维奈克拉疗法之外添加选择性靶向单核细胞的药物，如克拉屈滨等，减少复发/难治。另外，MCL-1抑制剂也在单核细胞亚群中表现出抗肿瘤活性，这可能与m-LSC能量代谢依赖于MCL-1有关。有趣的是，研究发现克拉屈滨可下调MCL-1水平，进而克服AML对维奈克拉的耐药8。

对仅由m-LSC驱动的AML患者，应选择更有效的治疗策略替代维奈克拉，这有助于优化AML患者结局，并预防过度治疗。

基于上述研究结果，后续AML的精准治疗需基于LSC的异质性，探索针对不同LSC亚型的靶向治疗。

总结

在基础生物学领域，本研究提供了LSC异质性影响AML的发生、发展和临床结局这一新视角。在临床领域，m-LSC对维奈克拉耐药、介导AML复发/难治，并对克拉屈滨敏感的作用及机制表明，了解LSC异质性是改善AML治疗结局的关键因素。未来基于克拉屈滨与维奈克拉为骨干的多种新型药物联用方案将有望成为AML治疗领域的重要组成。

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤30%，占儿童白血病80%，联合化疗仍是ALL主要疗法。尽管ALL患者的总生存期(OS)已显著改善，但仍有部分患者死于感染或疾病复发。严重感染事件甚至成为了ALL患儿的主要死亡原因。既往研究表明，ALL患儿治疗期间的感染相关死亡率为1.7%-2.4%;严重感染事件大多发生于强化化疗、诱导和再诱导阶段或之后。此外，维持治疗阶段的严重感染也应密切监测。维持治疗是儿童ALL治疗的重要组成部分之一。尽管患儿在维持阶段已达到完全缓解(CR)且免疫功能逐渐恢复，但患儿仍易发生感染事件。基于此，华中科技大学同济医学院附属协和医院周芬教授团队对维持治疗阶段发生严重感染事件的ALL患儿临床特征和危险因素进行了回顾性分析，并评估了严重感染对预后的影响。

研究方法

该回顾性研究纳入了2015年1月1日-2019年12月31日就诊于武汉协和医院的ALL患儿。所有ALL患儿均按照中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会急性淋巴细胞白血病2015研究(CCCG-ALL-2015)方案接受化疗。截至2022年12月1日，该研究纳入了于武汉协和医院完成化疗或维持阶段死于严重感染的181例患儿;唐氏综合症患儿未纳入本研究。该研究中，严重感染事件定义为因严重感染住院治疗。在单次住院期间，部分患儿同时出现两个不同部位感染的情况，研究者也将其视为严重感染事件。研究者收集了所有患儿的性别、年龄、免疫分型、风险、维持治疗期间的血液学检查和预后信息等数据结果。依据维持治疗阶段的感染状况，研究者将患儿分为非感染组、非严重感染组和严重感染组。

研究结果

01 患者基线特征

该回顾性研究纳入了181例ALL患儿，其中男性105例(58%)，女性76例(42%)，平均年龄5.57±2.48岁。低危组98例(54.1%)，中高危组83例(45.9%)。B-ALL患儿为170例(93.9%)，T-ALL为11例(6.1%)。严重感染组46例，非感染组70例，非严重感染组65例，三组临床特征无显著差异，具体见表1。

表1.所有患者的临床特征

02 严重感染患儿的临床特征

严重感染患儿(n=46)共发生了51起严重感染事件，其中肺部感染最常见。在严重感染ALL患儿(n=46)中，39例发生严重肺部感染，10例血流感染，3例消化道、泌尿道或颅内等其他部位严重感染;其中6例同时患有严重肺部感染和血流感染。39例严重肺部感染患者中，34例发生过一次严重肺部感染，5例发生过两次。

维持阶段严重感染ALL患儿的主要症状是发烧和咳嗽。在51起严重感染事件中，发热为最常见的症状(48起，94.1%)，其次是咳嗽(35起，68.6%)、气短(19起，33.9%)、咳痰(14起，27.5%)等呼吸道症状。不同类型感染的常见症状见图1A。在接受了CT检查的44起重症肺炎事件中，25起事件的CT表现为毛玻璃样混浊(56.8%)，12起(27.3%)毛玻璃样混浊和实变，11起(25%)条索阴影，10起有结节(22.7%)。胸腔积液、胸膜增厚、肺部空洞等影像学表现较少。在维持治疗阶段发生严重感染时，ALL患儿伴随的并发症包括，抽搐(3/51，5.9%)、呼吸衰竭(4/51，7.8%)、肺泡出血(1/51，2%)、颅内高压(1/51，2%)、心包积水(4/51，7.8%)、高血糖(1/51，2%)和凝血障碍(2/51，3.9%)等。不同感染的常见伴随并发症见图1B。

图1.不同类型感染的常见症状(A)和并发症(B)

03 严重感染的危险因素以及严重感染对预后的影响

多因素logistic回归分析表明，粒细胞缺乏、粒细胞缺乏≥7天、贫血和低球蛋白血症是ALL患儿维持治疗阶段发生严重感染的独立危险因素(p<0.05)。随访时间为3-7.5年，平均随访时间为5.01±1.16年。在严重感染组(n=46)中，44例存活(95.6%)，2例死亡(4.3%);4例复发(8.7%)。在非严重感染组(n=65)中，63例存活(96.9%)，2例死亡(3.1%);6例复发(9.2%)。在非感染组(n=70)中，68例患者存活(97.1%)，2例死亡(2.9%)，死亡原因并非严重感染;6例患者复发(9.2%)

严重感染组、非严重感染组和非感染组的5年OS率分别为93.6%±0.046%、94.8%±0.036%和96.3%±0.026%。5年无事件生存(EFS)率分别为90.4%±0.046%、91.0%±0.039%和94.8%±0.029%。生存曲线显示，三组的5年OS和EFS率无显著差异(p>0.05)，具体见图2。

图2.严重感染组、非严重感染组和非感染组的OS(A)和EFS(B)结果

研究结论

该回顾性研究表明，ALL患儿应在维持治疗期间，尤其是前6个月，定期监测血常规和蛋白水平，有助于评估严重感染事件发生的可能。对于伴有危险因素的ALL患儿，临床工作者可酌情给予预防性抗感染或支持治疗。此外，严重感染事件对ALL患儿的远期生存没有显著影响。

湖北省襄阳市一家医院近日被举报“勾结多地中介团伙贩卖出生医学证明”，引发社会关注。

出生医学证明是《中华人民共和国母婴保健法》规定的法定医学证明文书，是户口登记机关进行出生登记的重要依据。国家卫生主管部门多次强调要加强对出生医学证明的管理。严格规定下，出生证明在这里缘何“失守”?“新华视点”记者进行了调查。

涉事医院妇产科已停业整顿

11月7日，记者来到涉事医院——位于湖北省襄阳市襄城区的襄阳健桥医院。走进大厅，记者看到医院在正常运转，显眼位置挂着一面面锦旗。查看楼层指示牌，除了医院各科室外，大楼内还有一家月子中心。

11月6日，打拐志愿者上官正义(网名)在社交平台发布消息称，他经过一年多的暗访发现，襄阳健桥医院院长叶某某勾结多地中介团伙，利用社交平台公开发布办理出生证信息，物色客户，贩卖出生医学证明、疫苗接种本。据上官正义了解，这些贩卖出去的出生医学证明“真实可查”，有的是给被拐卖的孩子，有的是给代孕的孩子，有的是给弃婴。

记者采访了解到，涉事的襄阳健桥医院前身为襄阳102医院，2011年该院改制成为一家民营医院，2017年更为现名。2020年，襄阳健桥医院(东区)正式启用。医院大门口的简介显示，襄阳健桥医院(东区)是襄阳市一家以母婴护理为特色的医养结合医院，提供孕期检查、产前诊断、营养指导、心理咨询、分娩、坐月子、宝宝护理、早教等一体化服务。

记者8日从襄阳市卫生健康委员会获悉，目前襄阳健桥医院妇产科已停业整顿，该院出生医学证明签发权限已被停掉。同时，已安排专业团队对涉事医院相关孕产妇会诊照料，全力保障在院孕产妇健康安全。截至目前，记者在网上搜索涉事医院发现，已无法找到其官网链接。

7名嫌疑人已被采取刑事强制措施

襄阳市卫生健康委员会一名工作人员告诉记者，襄阳健桥医院的确拥有出生医学证明签发资质。对出生医学证明的发放情况，相关部门会定期检查。但产妇生产住院涉及医院内部多个部门，平时的监管往往针对某一具体环节，没有想到医院会伪造生产住院记录等材料。

记者在襄阳市卫生健康委员会采访了解到，襄阳健桥医院一直以来医患纠纷不断，卫健部门对其处罚的频次也比较高，但主要集中在医疗服务和医疗安全方面，并未涉及出生医学证明签发问题。

襄阳市公安局襄城区分局有关负责人8日向记者介绍，从11月6日晚上开始，公安部门就已介入开展工作，已阶段性完成相关资料查控、人员控制等工作，目前重点是围绕举报线索逐条开展调查取证核实工作，现正紧锣密鼓进行。为提高侦查效率，市区两级公安机关成立了多警种的专案组，全力推进相关工作。包括涉事医院院长和相关工作人员在内的7名嫌疑人已被采取刑事强制措施。

填补漏洞扎牢出生证明发放登记“关口”

早在2009年，卫生部门就下发通知，要求进一步加强出生医学证明的规范化管理，签发机构必须落实由专人分别管理出生医学证明和印章的要求，严格签发流程。2020年12月，国家卫生健康部门召开全国出生医学证明管理工作会议，强调要严格签发管理，保障制度落实。相关部门三令五申，要求加强教育培训，时刻警钟长鸣。

“贩卖新生儿出生医学证明可以给被拐人口洗白身份。”一位长期从事“打拐”工作的基层民警告诉记者，在侦办拐卖人口案件时，DNA对比结果、出生医学证明和户口信息构成基本的证据链条，如果被拐人口办理了合法的出生医学证明，就能进而合法办理户口;仅凭DNA对比结果很难形成充足证据，会给案件侦办带来严重挑战。

湖北瀛楚律师事务所合伙人潘宇指出，出生医学证明是用来证明婴儿身份的法定医学证明，是由国家相关部门统一印制、医院签发的国家机关证件。涉事医院院长的行为涉嫌伪造、买卖国家机关证件罪。

对此，有受访者表示，必须填补漏洞，健全相关管理制度，尽快扎牢出生医学证明的发放和登记“关口”。

襄阳市公安局襄城区分局的办案民警表示，目前专案组正以举报线索为切入点，加快侦查，过程中如果发现新的线索、新的犯罪，绝不会放过，一定彻查，绝不姑息。

来源：新华社，记者：侯文坤、宋立崑

背景：蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物改善了NDMM患者的临床结局，VRd(硼替佐米、来那度胺和地塞米松)方案是常用的诱导治疗方案。既往研究证实，VRd方案作为NDMM患者的诱导方案，可改善无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期，但硼替佐米诱导的周围神经病变(通常是不可逆的)阻碍其长期使用。新一代PI卡非佐米联合来那度胺和地塞米松(KRd)方案已被多项研究证实，具有较高的总缓解率(ORR)以及可耐受的安全性，且缓解持久。虽然VRd方案和KRd方案可带来总体获益，但长期使用需警惕不良反应。本回顾性研究旨在比较VRd方案和KRd方案在NDMM患者中的疗效和安全性。

方法：本研究回顾性分析了2015年01月01日至2019年12月31日期间在Memorial Sloan Kettering癌症中心接受VRd方案和KRd方案治疗的389例NDMM患者，主要终点为PFS。

结果：在389例NDMM患者中，198例患者接受VRd方案治疗，191例患者接受KRd方案治疗。诱导结束时，VRd组和KRd组的ORR分别为91%和99%(P< 0.01)，与VRd组相比，KRd组的缓解显著更深，微小残留病(MRD)阴性率也显著更高(P<0.05)。两组均未达到中位PFS，VRd组和KRd组患者的5年PFS率分别为56%和67%，5年OS率分别为80%和90%。在标危患者中，VRd组和KRd组的5年PFS率分别为68%和75%，5年OS率分别为87%和93%;在高危患者中，VRd组和KRd组的5年PFS率分别为35%和58%(图1)，5年OS率分别为69%和88%。

总体而言，VRd组和KRd组分别有10%和7%的患者因不良事件(AE)而中止治疗。VRd组有15%的患者出现干扰功能的感觉改变或症状性无力，或更严重的神经病变(≥2级)，而KRd组患者均未发生≥2级的周围神经病变。

图1 基于细胞遗传学的患者的PFS

A：标危患者的PFS;B：高危患者的PFS

结论：总体而言，与VRd方案相比，KRd方案改善了PFS，并有改善OS的趋势，尤其在高危患者中。此外，KRd方案神经毒性较低，未发生≥2级的周围神经病变。