小分子抑制剂正在改变许多血液恶性肿瘤的治疗前景，其中最为著名的就是用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的伊布替尼，和用于治疗慢性髓系白血病(CML)的伊马替尼。过去几年间，小分子抑制剂也在治疗AML方面取得了一定进展。在2017年8月到2018年11月间， FDA先后审批通过了5种小分子抑制剂用于治疗新诊断的AML和复发/难治性(R/R)AML。这类药物的临床疗效一般，但随着国家级临床指南(如美国国家综合癌症网络[NCCN])推荐将其应用于超获批范围的适应症治疗中，该药的使用率持续攀升。

急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的急性白血病之一，病因尚不明确，好发于儿童。一旦发病，进展非常迅速，很快就会到达晚期。新药、新疗法的不断涌现，以及精准分层诊疗的推进，使ALL治疗水平得到巨大提升。然而如何利用现有药物，为ALL患者制定最佳联合治疗方案，一直是临床探索的重要方向。本文撷取2019年美国血液学年会(ASH)公布的5篇ALL治疗相关摘要，重点讨论新诊断和复发难治性ALL的新疗法。

新诊断ALL

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GIMEMA LAL2116 D-Alba研究结果更新：达沙替尼(dasatinib)联合类固醇诱导治疗后使用博纳吐单抗(blinatumomab)，治疗BCR-ABL1阳性成年ALL患者(n=63)。

伊布替尼(ibrutinib)是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，自2013年上市以来，已在六个疾病领域获得FDA的11个批准。2019年初， NCCN建议将伊布替尼作为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者初始治疗的首选方案，并且是适用于初治无del(17p)患者的唯一1类治疗。

2020年2月，NCCN指南进行了更新，将伊布替尼±利妥昔单抗从其他推荐方案提升为治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的首选方案。

2020年4月21日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准扩大了伊布替尼的适应症。

急性髓系白血病(AML)的标准治疗方案：先进行强化诱导或非强化诱导治疗，缓解后再进行造血干细胞移植或巩固化疗。根据患者的身体状况、合并症、年龄以及白血病的生物学特性来选择不同治疗方案。强化诱导治疗通常为蒽环类+阿糖胞苷的方案(即“7+3”方案)，低强度方案使用低剂量阿糖胞苷、地西他滨或阿扎胞苷。在过去的几年里，这些基础方案也得到逐步改进。例如，特定的AML患者可在标准的“7+3”方案中添加吉妥珠单抗或米哚妥林(FLT3抑制剂)，而年龄较大或体弱的患者可添加维奈妥拉(BCL-2抑制剂)或glasdegib(hedgehog信号通路抑制剂)进行低强度化疗。尽管基础方案有所改进，但大多数AML患者仍无法治愈，而且无法耐受多药治疗的患者，预后尤其差。

老年人为急性髓系白血病(AML)的主要发病人群，据统计，AML确诊时患者中位年龄为68岁。AML老年患者有更大几率具有与治疗耐药相关的临床特征，例如治疗相关疾病，不良细胞遗传学或分子异常和早期血液学异常。此外，老年患者一般不耐受强化化疗方案，而且接受强化化疗的老年患者治疗相关死亡率较高。

约12-15%的AML患者具有IDH2突变，老年患者发生频率更高。阿扎胞苷(azacitidine)的III期研究中，≥65岁新诊断AML患者突变分析表明23%的患者在进入研究时已有IDH2突变。IDH2蛋白在柠檬酸循环中起着重要作用，催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)。突变的IDH蛋白具有异常形态，能够将α-KG还原为竞争型产物2-羟基-D-谷氨酸(2-HG)。2-HG竞争性抑制a-KG依赖性酶，进而影响表观遗传学和造血分化。

近年来急性淋巴细胞白血病(ALL)的发病率呈现逐年上升的趋势。ALL是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~30%，目前国际上有比较统一的诊断标准和不同的研究组报道的系统治疗方案，完全缓解(CR)率可达70%~90%，3~5年无病生存(DFS)率达30%~60%。成人ALL的疗效仍然不满意，即使接受规范治疗，相当部分患者还会发生复发、难治。

美国国家综合癌症网络(NCCN)对于难治性ALL的定义为诱导治疗结束未能取得CR的ALL患者;复发性ALL的定义为达到CR的患者原始细胞再次出现于血液或骨髓(>5%)，或其他任何髓外组织中。另外，对于复发次数≥2次、髓外白血病持续存在，微小残留病(MRD)呈持续阳性的ALL成年患者尚无明确划分标准，但大部分临床试验将该类患者划分为难治性病例。

随着靶向药物的出现和发展，急性髓系白血病(AML)的治疗模式发生了巨大的改变。2020年第六十一届北京ASH传达会上，北京协和医院的李剑教授就AML治疗中的新药使用和微小残留病(MRD)监测在临床实践中的应用做了权威解读和深度剖析。

6种新药在AML治疗中的应用

使用各类新药时，需要注意以下4点：

什么人应该用?(who)、什么时候用?(when)、怎么用?(how)、用药时需要注意什么?(warning)

1. FLT3抑制剂

FLT3(Fms-like tyrosine kinase, FMS样的酪氨酸激酶3)属于III型受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase III, RTK III)家族成员，FLT3的激活突变在AML的发生及疾病进展中起到十分重要的病理作用。它主要有两种突变形式：在跨膜区的内部串联重复(internal tandem duplication, ITD)突变和在活化环中的点突变(point mutation in the activation loop, TKD点突变)。

化疗所致血小板减少症(CIT)是急性白血病患者常见的治疗并发症，其增加了患者的出血风险，并影响治疗效果，是患者治疗后常见的致死原因。目前CIT 的治疗主要包括血小板输注、重组人白细胞介素11(rhIL-11)、重组人血小板生成素(rhTPO)等的应用。

根据美国国立癌症研究院通用毒性标准(CTCAE 5.0)，按血小板减少程度对CIT 的严重程度进行评估和分级，1 级： 血小板计数(Plt)≥75×10⁹/L 且<100×109/L;2 级：Plt≥50×10⁹/L且<75×10⁹/L;3 级：Plt≥25×10⁹/L 且<50×10⁹/L;4 级：Plt<25×10⁹/L;5 级：死亡。

随着几种新药的开发,多发性骨髓瘤(MM)患者的生存率得到提高，但MM仍然是无法治愈的疾病。已对蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体产生耐药的患者预后较差，剩余治疗选择有限。因此，对此类患者，新的治疗方法是迫切需要的。

在过去的几年中，嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法已成为复发难治性MM有前途的治疗方法。CAR-T细胞是经过基因修饰的T细胞，在血液恶性肿瘤的治疗中表现出良好的活性，并且也正被研究用于治疗多发性骨髓瘤。CAR-T细胞疗法的早期临床试验在MM中显示出令人鼓舞的结果。在本期的2篇文章中，我们将回顾骨髓瘤中CAR-T细胞疗法的靶点，迄今可获得的临床数据，以及为改善骨髓瘤中CAR-T细胞疗法的疗效和优化安全性而开发的策略。

新冠疫情的突然爆发，让每个人都面临着挑战。在这场灾难面前，我首先想告诉医护人员：在抗击新型冠状病毒疫情过程中，我们要万众一心救治病人，做好自己的本职工作，尤其是这次战役的主战场在武汉，我们更要努力想办法克服困难。同时医护人员作为疫情防控阻击战的主力军，一定要保护好自己，平安归来，一个都不能少!对于广大新冠病毒肺炎患者，我希望大家能够相信政府，相信医护人员，远离谣言。现在已经有很多措施可明显改善病情，许多患者已痊愈出院。此外，患者及其家属还要做好隔离，避免传染给他人。疫情之下，血液病患者的治疗也受到较大影响。在此期间，建议患者积极与自己的主管医生联系获取帮助，找到过渡性治疗措施，切勿盲目去医院。目前很多医院已开通了线上问诊，帮助患者解决疾病治疗问题。希望通过大家的共同努力，早日打赢这场战役。